The present invention provides an enzymatic method for preparing Ticagrel intermediates. Specifically, the method comprises steps: using KRED enzyme as a catalyst, reacting compound 28 with a reductant to obtain compound 29. The KRED enzyme has a protein sequence as shown in SEQ ID NO:3_SEQ ID NO:16. The method can obtain compound 29 with high yield and selectivity, and the product can be used for the preparation of subsequent products without further purification.
【技术实现步骤摘要】
酶法制备替卡格雷中间体
本专利技术涉及药物化合物领域，具体地，本专利技术提供了一种酶法制备替卡格雷中间体的方法。
技术介绍
替卡格雷是阿斯利康开发的抗凝血药物，2011年美国FDA批准上市，具有良好的市场前景。美国专利US7250419报道了其合成路线，如下所示，中间体10是API合成中的三个关键中间体之一，具有较高的经济价值：中间体10常规的合成路线如下所示，薄荷醇作为手性辅基用于不对称环丙烷化，成本很高(US7067663)。专利EP2589587A1报道了通过硝基酮23制备10的路线，KRED作为催化剂，但是产物24的收率只有63％，且ee值只有80％。EP2589587A1报道的另一条路线如下，特点是采用CBS催化剂，BH3还原得到手性氯醇29，但是ee值在90-93％，ee值不高，产品需要精制来提高ee值，且价格较高。综上所述，本领域迫切需要低成本，条件温和，选择性高地制备化合物10的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种低成本，条件温和，选择性高地制备化合物10的方法。本专利技术的第一方面，提供了一种酶法制备替卡格雷中间体的方法，所述方法包括步骤...
【技术保护点】
1.一种酶法制备替卡格雷中间体的方法，其特征在于，包括步骤：用KRED酶作为催化剂，用化合物28与还原剂反应，得到化合物29：
【技术特征摘要】
1.一种酶法制备替卡格雷中间体的方法，其特征在于，包括步骤：用KRED酶作为催化剂，用化合物28与还原剂反应，得到化合物29：其中，所述的KRED酶为来源于LeifsoniaaquaticaATCC14665的醇脱氢酶，及其突变体；或所述的KRED酶具有如SEQIDNO:15或SEQIDNO:16所示的蛋白序列。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的来源于LeifsoniaaquaticaATCC14665的醇脱氢酶的突变体是在选自下组的位点进行的：T100R、T100K、S148I、S148V、S148L，或其组合。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的来源于LeifsoniaaquaticaATCC14665的醇脱氢酶具有如SEQIDNO:3-SEQIDNO:14所示的蛋白序列。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应中，所述的还原剂选自下组：异丙醇、葡萄糖，或其组合。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应在辅因子存在下进行；较佳地，所述的辅因子选自下组：还原性辅酶NAD+、NADP+，或其组合。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应在pH值6.5～7.5的转化体系中进行。7.一种表达载体，其特征在于，所述的表达载体表达包括如SEQIDNO:31所示的DN...
【专利技术属性】
技术研发人员：马宏敏，田振华，程占冰，
申请(专利权)人：上海弈柯莱生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31
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