用于制备非索非那定和其中使用的中间体的方法技术

提供了用于制备非索非那定和可用于制备非索非那定的相关中间体的新方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备非索非那定和其中使用的中间体的方法本专利技术的背景本专利技术涉及一种用于制备非索非那定(fexofenadine)或其药学上可接受的盐的化学方法，并且涉及制备在所述方法中需要的某些中间体。非索非那定为式I化合物非索非那定为用于治疗过敏症状的抗组胺医疗用药并且它为支气管扩张药(US4,254,129,Richardson-MerrellInc.)。在以下方案A中显示了经由式II化合物合成非索非那定的已知的一般合成以及它们转化为非索非那定的方法。通过式IV化合物，其还被称为阿扎环醇(US2,804,422,Merrel)，来烷基化式III的卤素化合物以生成式II的酮类化合物，然后还原该酮，并通过皂化/水解(R1＝羧酸酯、酰胺、腈)引入丙酸官能度或通过氧化(R1＝CH2OR2，R2为乙酰基、苯酰基或氢)或通过羰化(R1＝H)引入羰基基团，产生式I的非索非那定。还在文献中描述了用酸或路易斯酸将环丙基芳基酮V转化为要求的γ-卤代酮III。在US6,340,761(Merrel)中，在方案L和实施例43至60中描述了使用III的策略，其中X是氯代并且R1是酯或酰胺官能团。在实施例12的第49栏中描述了由相应的环状前体V与干燥氯化氢制备式III(X为氯代，R1为COOEt)的γ-卤代酮化合物。描述式V化合物并将其用作用于制备式III的化合物(例如方案H或I)的一种来源，其中R1是羧酸或羧酸酯。在WO2002/010115A1(Texcontor)中报道了式III的类似化合物(X＝碘，并且R1＝腈)，其中描述了由环丙基前体与三甲基甲硅烷基碘制备它(第6页，实施例9)。Wang等人(Org.Proc.Res.andDev.2010,14,1464-68)也描述了该方法，其中描述了式III(R1是腈)的化合物，并且在变化的条件下(在Wang等人的表2中，化合物6a-d与7反应形成8，但也是8a)用各种离去基团X(X＝氯代、溴代或甲苯磺酸酯)进行其反应详细研究，产率约为30-60％。与所希望的烷基化化合物V竞争形成副产物。作为副产物获得的产物V(Wang等人中的化合物8a)解释了低产率，因为它在III与IV的烷基化的这些反应条件下不再反应(方案B)。该副产物V是化合物III的环化反应的结果，其同时与III和IV的所希望的双分子取代反应竞争。该环化反应不依赖于阿扎环醇IV的存在和浓度，并且作为III内的分子内酮烷基化发生，即使与如表2中所使用的弱碱如NaHCO3或Et3N也容易发生。已知这些反应非常迅速，反应速率太快而不易测量。在由Wang描述的反应条件下，化合物V是死端产物(dead-endproduct)，其不与化合物IV进一步反应，并且因此不形成化合物II。事实上，本专利技术的专利技术人通过使化合物IV与其中R1为CN的式V化合物在Wang等人的表2中所述的多种反应条件下反应，证实了V与IV的进一步反应未发生(参见以下的参考实施例1)。在检测的限制内(<0.1％)，未观察到从V形成II。因此，如方案A所示，通过V的环丙基开环并随后与阿扎环醇反应得到的式III的γ-卤素化合物都具有方案A和B所述的缺点，即容易发生的逆反应将死端环丙基酮V通过分子内酮烷基化重组。除了在烷基化步骤中的产率通常较低之外，针对式III化合物描述的合成涉及使用危险的、高毒性的和昂贵的试剂的长化学序列(4-5步骤)或遭受低产率和非选择性化学转化。尽管仅有少量参考文献涉及使式V与IV的化合物直接反应以获得式II化合物的想法是有利的。WO95/00482(AlbanyMol.Research)或同族的US5,750,703描述了使用式V化合物的基本上纯的区域异构体(R1为COOH或COOEt)来制备式III的化合物(X是氯代或碘代)和另外的式II化合物。此外，在第29页和第30页第1-14行中，V的这些纯的区域异构体与阿扎环醇的反应概况地描述为“在合适的溶剂中进行，优选在碱的存在下和任选地在路易斯酸如镁盐、铯盐或钙盐或三甲基甲硅烷基氯的存在下或在催化量的碘化钾的存在下，在温度......”(第30页第1行以下)进行约4至120小时。然而，没有给出该转换的例子。事实上，在本说明书中暗示再次在酸性条件下例如单独使用TMSCl或在路易斯酸和可能的碘化钾的存在下，环丙基酮V与亲核卤化物的合成当量开环，然后在如例如Huang所述的碱性条件下偶联得到的化合物III。因此，对于本领域技术人员非显而易见的是，选择哪种反应条件(如果有的话)，其会允许直接转化酸或酯前体V以获得化合物II。WO03/000658(AurobindoPharma)还要求在所谓的“有效形成哌啶衍生物化合物的条件”下，其在此称为XI(第5页)将称为式I化合物与阿扎环醇转化为II。然而，在实践(实施例7)中，条件再次是首先将环丙基化合物I转化为式III的化合物的那些，如方案A所示(R1为COOH)，其在随后的步骤中与阿扎环醇偶联。WO2006/034092(AMR技术)描述了以多种方式合成非索非那定。在方案4(第26页)中，显示了化合物10(相当于其中R1是COOMe的式V化合物)与阿扎环醇的反应，其中反应被描述为在TsOH的存在下进行。在方案3中，由Yovell等人(J.Org.Chem.42,850-855,1977)的发表参考了这些反应条件。然而，没有进行反应(用虚线箭头表示-参见第0046段/第20页的解释；没有给出实例)。Yovell等人的引用的参考文献本身研究了某些环丙基酮与仲胺如哌啶(表I)的直接偶联，其中反应由对甲苯磺酸(p-TsOH)催化。尽管环丙基酮和胺都是简单的结构，但与除哌啶结构之外还含有高度受阻的叔醇的阿扎环醇IV相比，对于所使用的三种胺，反应发生在总体中等产率(30-65％)，这倾向于通过SN1型机制排除水。事实上，在Yovell等人使用的条件下进行反应(参见以下的参考实施例2a)导致IV和式V化合物(R1为CN)的缓慢转化以得到II。在回流20小时后，使用10mol％的pTsOH在二甲苯中得到约50％转化率。试图通过将催化剂的量增加至1当量的pTsOH来增加反应的速率导致了从IV完全和快速地排除水(参见以下的参考实施例2b)。因此，转化率和几种杂质的形成证明，WO2006/034092中提及的酸性偶联条件实际上不适用于II的商业制备，并且通过推论非索非那定。很少有其他参考文献描述结构上不同于V的某些环丙基芳基酮与简单的胺直接反应以生成γ-氨基酮。首先由Pocar等人(Tetrahedron1975,31,2427)报道了由环丙基芳基酮和仲胺通过四氯化钛催化作用以低产率(<20％)获得γ-氨基酮。使用相同的催化剂，Boger等人报道了γ-氨基酮的产率为28％(J.Med.Chem.2007,50,3359)。Shi等人报道了使用化学计量的路易斯酸催化剂Zr(OTf)4(Synlett2004,1622)将环丙基芳基酮与磺酰胺进行转化。所有发表的程序对于目前的问题都没有实际效用，因为它们遭受低产量和昂贵的催化剂。WO2007/135693(IND-SWIFTLaboratories)描述了通过直接偶联式V化合物的适当选择的衍生物合成非索非本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备式II化合物的方法

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.22 EP 15191020.51.一种用于制备式II化合物的方法其中，R1为CN、CONH2或COOR2，其中R2为C1-4烷基，所述方法包括使式V化合物其中，R1为CN、CONH2或COOR2，其中，R2为C1-4烷基，与式IV化合物在80℃以上的温度而无需任何溶剂，或任选地在少量的溶剂的存在下，和，如果R1为CN或CONH2，任选地在添加至反应混合物的合适的盐的存在下，或，如果R1为COOR2，在添加至反应混合物的合适的盐的存在下反应。2.根据权利要求1的方法，其中，溶剂的量高达20wt％的所述式V和IV化合物的重量的总和。3.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中，如果R1为COOR2，所述温度在80至150℃的范围内。4.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中，如果R1为CN或CONH2，所述温度在80至350℃的范围内。5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中，所述盐为锂、钠、钾、铷、铯、镁、钙、锶、钡、钪、锰、铁、铜、锌、银、硼、铝、镓、铟、铈、铕、镱或铋盐。6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其中，所述盐为锂、钠、镁、钙、钡、钪、锰、铁、铜、银、锌、铝、镓、铟、铈、铕、镱或铋盐。7.根据权利要求1至6中任一项的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·韦兰，K·罗森，G·比伦，
申请(专利权)人：赛诺菲安万特德国有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE