被取代的苯甲酰胺和其使用方法技术

本发明专利技术提供具有作为钠通道(例如NaV1.7)抑制剂的活性的化合物，所述化合物适合用于治疗钠通道介导的疾病或病状，诸如疼痛，以及其他与钠通道的介导作用相关的疾病和病状；以及含有此类化合物的组合物以及使用此类化合物和组合物的方法。

Substituted benzamides and their use methods

The present invention provides as sodium channel (e.g. NaV1.7) compound inhibitor activity, the compounds suitable for the treatment of diseases or conditions, such as sodium channel mediated pain, and the other with sodium channel mediated related diseases and conditions; and compositions comprising such compounds and methods of using such compounds and compositions.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】被取代的苯甲酰胺和其使用方法相关申请的交叉参考本申请要求2015年5月22日提交的国际申请号PCT/CN2015/079609的优先权益处，该申请以引用的方式并入本文中。本专利技术涉及适合用于对哺乳动物进行治疗和/或预防的有机化合物，并且具体地说涉及适合用于治疗钠通道介导的疾病或病状，诸如疼痛，以及其他与钠通道的介导作用相关的疾病和病状的钠通道(例如NAV1.7)抑制剂。电压门控钠通道(引发神经、肌肉以及其他电兴奋细胞中的动作电位的跨膜蛋白)为正常感觉、情感、思想以及运动的必需组分(Catterall,W.A.,Nature(2001),第409卷,第988-990页)。这些通道由与辅助β亚单位缔合的高度加工过的α亚单位组成。成孔α亚单位足以提供通道功能，但通道门控的动力学和电压依赖性部分由β亚单位调节(Goldin等人,Neuron(2000),第28卷,第365-368页)。电生理学记录、生物化学纯化以及分子克隆已识别出十种不同的钠通道α亚单位和四种β亚单位(Yu,F.H.等人,Sci.STKE(2004),253；以及Yu,F.H.等人,Neurosci.(2003),20:7577-85)。钠通道的标志包括当可兴奋细胞的质膜两端的电压去极化(电压依赖性门控)时快速活化和失活，以及钠离子通过蛋白质结构固有的传导孔隙有效并且选择性的传导(Sato,C.等人,Nature(2001),409:1047-1051)。在负性或超极化膜电位下，钠通道关闭。在膜去极化之后，钠通道快速打开并且然后失活。通道仅在打开状态下传导电流并且一旦失活，就不得不回到休眠状态，在其能重新打开之前有利于膜超极化。不同的钠通道亚型的使其活化和失活的电压范围以及其活化和失活动力学不同。已广泛研究了蛋白质的钠通道家族并且显示其参与许多生命体功能。此领域中的研究已识别导致通道功能和活性的重大改变的α亚单位变体，所述重大改变可最终导致严重的病理生理学病状。此蛋白质家族的成员表示为NaV1.x，其中x＝1至9。NaV1.1和NaV1.2在脑中高度表达(Raymond,C.K.等人,J.Biol.Chem.(2004),279(44):46234-41)并且为正常脑功能所不可缺少的。在人类中NaV1.1的一些功能丧失型突变导致癫痫症，显然是因为这些通道中有许多在抑制性神经元中表达(Yu,F.H.等人,NatNeurosci(2006),9(9),1142-9)。因此，阻断CNS中的NaV1.1可起反作用，因为其可产生超兴奋性。然而，NaV1.1还在外周神经系统中表达并且阻断可提供止痛活性。NaV1.3主要在胎儿中枢神经系统中表达。它在外周神经系统中以非常低的水平表达或根本不表达，但在神经系统损伤之后在大鼠的背角感觉神经元中的表达上调(Hains,B.D.等人,J.Neurosci.(2003),23(26):8881-92)。因此，它是用于治疗神经损伤之后的疼痛的可诱导靶标。NaV1.4主要在骨骼肌中表达(Raymond,C.K.等人,同前)。已显示此基因的突变对肌肉功能具有深入影响，包括麻痹(TamaokaA.,Intern.Med.(2003),(9):769-70)。NaV1.5主要在心肌细胞表达(Raymond,C.K.等人,同前)，包括心房、心室、窦房结、房室结以及心脏浦肯野纤维(Purkinjefiber)中。心脏动作电位的快速上行和通过心脏组织快速冲动传导是归因于NaV1.5的打开。NaV1.5功能异常可导致形成多种心律失常。人类NaV1.5突变导致多种心律失常综合征，包括例如长QT3(LQT3)、布鲁格达综合征(Brugadasyndrome，BS)、遗传性心脏传导缺陷、突发性无预警夜间死亡综合征(SUNDS)以及婴儿猝死综合征(SIDS)(Liu,H.等人,Am.J.Pharmacogenomics(2003),3(3):173-9)。已广泛使用钠通道阻断剂治疗来治疗心律失常。NaV1.6为一种在整个中枢和外周神经系统中被发现的广泛分布的电压门控钠通道。它在有髓鞘的神经元的郎飞氏结(nodeofRanvier)中以高密度表达(Caldwell,J.H.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2000),97(10):5616-20)。NaV1.7为一种由基因SCN9A编码的河豚毒素敏感性电压门控钠通道。人类NaV1.7最初是从神经内分泌细胞克隆(Klugbauer,N.等人,1995EMBOJ.,14(6):1084-90.)，而大鼠NaV1.7是从嗜铬细胞瘤PC12细胞系(Toledo-Aral,J.J.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1997),94:1527-1532)和大鼠背根神经节(Sangameswaran,L.等人,(1997),J.Biol.Chem.,272(23):14805-9)克隆。NaV1.7主要在外周神经系统，尤其伤害感受器和嗅觉神经元以及交感神经元中表达。已显示抑制或阻断NaV1.7导致止痛活性。NaV1.7在主要感受伤害结果的感觉神经元的子集中的表达的敲除导致对炎性疼痛的抗性(Nassar等人,同前)。同样地，人类中的功能丧失型突变导致对疼痛的先天性冷漠(CIP)，其中个体对炎性与神经性疼痛均具抗性(Cox,J.J.等人,Nature(2006)；444:894-898；Goldberg,Y.P.等人,Clin.Genet.(2007)；71:311-319)。相反地，已在两种人类可遗传疼痛病状(原发性红斑性肢痛病和家族性直肠疼痛)中确定NaV1.7的功能获得性突变(Yang,Y.等人,J.Med.Genet.(2004),41(3):171-4)。此外，对通道门控的时间依赖性和电压依赖性具有非常细微的影响的单一核苷酸多形性(R1150W)对疼痛知觉作用具有巨大影响(Estacion,M.等人,2009.AnnNeurol66:862-6；Reimann,F.等人,ProcNatlAcadSciUSA(2010),107:5148-53)。具有多种疼痛病状的患者中约10％具有赋予对疼痛的较大敏感性的等位基因并且因此可能更可能对阻断NaV1.7作出反应。因为NaV1.7在感觉与交感神经元中表达，可预期疼痛知觉作用增强将伴随有心血管异常，诸如高血压，但尚未报导相关关系。因此，CIP突变与SNP分析表明人类疼痛反应对NaV1.7电流的变化比自主神经功能的扰动更敏感。NaV1.8主要在外周神经系统的感觉神经节，诸如背根神经节中表达(Raymond,C.K.等人,同前)。未识别关于NaV1.8的产生改变的疼痛反应的人类突变。NaV1.8不同于大多数神经元NaV，因为它对通过河豚毒素阻断不敏感。因此，可将由此通道运输的电流与河豚毒素分离。这些研究已表明在一些背根神经节神经元中总钠电流的基本部分为NaV1.8(Blair,N.T.等人,JNeurosci(2002),22:10277-90)。已通过使用反义DNA或小干扰RNA在大鼠中实现了NaV1.8的敲低，并且在脊神经结扎和慢性压迫性损伤模型中实现了神经性疼痛的几乎完全逆转(Dong,X.W.等人,Neur本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其选自由以下组成的群组：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.22 CN PCT/CN2015/0796091.一种化合物，其选自由以下组成的群组：以及以及其盐。2.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。3.一种治疗哺乳动物的选自由以下组成的群组的疾病或病状的方法：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸道疾病以及精神病学疾病以及其组合，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。4.如权利要求3所述的方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的群组：神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化学治疗疼痛、外伤疼痛、手术疼痛、手术后疼痛、分娩疼痛、阵痛、神经原性膀胱、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持久性疼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙齿疼痛、外周神经损伤或其组合。5.如权利要求3所述的方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的群组：与HIV相关的疼痛、HIV治疗诱发的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏性、结节病、肠易激综合征、克罗恩氏病、与多发性硬化(MS)相关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、糖尿病性神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假多醛固酮症、横纹肌溶解、甲状腺功能减退、双极性抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛病、原发性红斑性肢痛病、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫症、局部和全身强直性癫痫发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、由中风或神经外伤造成的缺血条件下的神经保护、快速心律失常、心房纤维性颤动以及心室纤维性颤动。6.一种治疗哺乳动物的瘙痒的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。7.一种治疗但不预防哺乳动物的疼痛的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·乔杜里，C·M·德恩哈特，A·哈桑，I·W·赫米恩，Q·贾，励军，Z·刘，D·F·奥尔特温，B·萨菲那，D·萨瑟林，S·孙，A·D·怀特，W·龚，A·Y·泽诺瓦，J·朱，
申请(专利权)人：基因泰克公司，泽农医药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US