一种(S)-4-((2-溴-6-氟苯基)羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法技术

本发明专利技术提供一种(S)‑4‑((2‑溴‑6‑氟苯基)羟基甲基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的制备方法，所述制备方法以2‑溴‑6‑氟苯甲醛和格式试剂为原料经过格式反应和脱保护反应制备得到4‑((2‑溴‑6‑氟苯基)羟基甲基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯，而后通过手性拆分试剂拆分制备得到光学活性ee值高达99％的手性化合物(S)‑4‑((2‑溴‑6‑氟苯基)羟基甲基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯，方便后续利用该具有手性的中间体制备咪唑并异吲哚类衍生物，以避免在制备的最后一步进行手性制备的问题；该制备路线中，不使用有机锂等高危险性高毒性的物质，整个制备过程的条件温和，操作简单，易于实现，有利于大规模生产。

A preparation method of (S) -4- ((2- bromo -6- fluorphenyl) hydroxymethyl) piperidine -1- tert butyl formate

The present invention provides a preparation method of (S) 4 ((2_bromo_6_fluorophenyl) hydroxymethyl) piperidine_1_tert-butyl formate. The preparation method is based on 2_bromo_6_fluorobenzaldehyde and format reagent through format reaction and de-protection reaction to prepare 4((2_bromo_6_fluorophenyl) hydroxymethyl) piperidine_1_formate. A chiral compound (S) 4((2_bromo_6_fluorophenyl) hydroxymethyl) piperidine_1-tert-butyl formate was prepared by chiral resolution reagent. It is convenient to prepare imidazole-isoindole derivatives from the chiral intermediate in the last step of preparation. One-step chiral preparation of the problem; the preparation route, without the use of organic lithium and other high-risk and high toxicity substances, the whole preparation process of mild conditions, simple operation, easy to achieve, conducive to large-scale production.

【技术实现步骤摘要】
一种(S)-4-((2-溴-6-氟苯基)羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法
本专利技术属于药物合成
，涉及一种手性化合物(S)-4-((2-溴-6-氟苯基)羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法。
技术介绍
WO2016169421A1中公开咪唑并异吲哚类衍生物，其可以作为IDO抑制剂，用于治疗具有ΠX介导的色氨酸代谢途径病理学特征的疾病，所述的疾病包括癌症、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、白内障、心理障碍和艾滋病。4-((2-溴-6-氟苯基)羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯可以用于合成这类咪唑并异吲哚类衍生物的关键中间体，例如所述咪唑并异吲哚类衍生物为具有如下结构的化合物：其中R1选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；M为无机酸或有机酸。WO2016169421A1中公开了两条咪唑并异吲哚类衍生物的合成路线，其中第一种工艺路线为：第二种工艺路线如下：咪唑并异吲哚类衍生物的现有合成路线都是最后一步通过手性制备分离得到最终产品，而在最后进行手性制备时需要使用制备的方法而不能使用简单的手性拆分，并且手性制备方法需要使用手性柱并且要配合手性色谱的使用，其设备昂贵，该方法实用性不高，成本昂贵，不适合放大生产。此外在以上所述的合成路线中，对于中间体4-((2-溴-6-氟苯基)羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成条件也比较苛刻，试剂毒性高，例如在如上所述的第一种工艺路线中需要使用二异丙基氨基锂并且其制备温度需要控制在-78℃，而在第二种工艺路线中需要控制制备温度在110℃，并且产率较低。因此，在本领域期望能够开发一种更加高效反应条件更加温和的化合物(S)-4-((2-溴-6-氟苯基)羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，并且解决咪唑并异吲哚类衍生物合成中需要最后一步进行手性制备的问题。
技术实现思路
针对现有技术的问题，本专利技术的目的在于提供一种手性化合物(S)-4-((2-溴-6-氟苯基)羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法。为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：本专利技术提供一种手性化合物(S)-4-((2-溴-6-氟苯基)羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)将式I所示格式试剂与2-溴-6-氟苯甲醛反应得到式II所示化合物，反应式如下：(2)步骤(1)得到的式II所示化合物在盐酸的二氧六环溶液中反应得到式III所示4-((2-溴-6-氟苯基)羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，反应式如下：(3)将步骤(2)得到的式III所示4-((2-溴-6-氟苯基)羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在手性拆分试剂作用下进行手性拆分，得到(S)-4-((2-溴-6-氟苯基)羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，反应式如下：本专利技术利用格式反应和脱保护反应制备得到4-((2-溴-6-氟苯基)羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，而后通过手性拆分试剂拆分制备得到手性化合物(S)-4-((2-溴-6-氟苯基)羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，利用该具有手性的中间体制备咪唑并异吲哚类衍生物制备时就可以避免在制备的最后一步进行手性制备的问题。优选地，步骤(1)所述式I所示格式试剂与2-溴-6-氟苯甲醛的摩尔比为1：1～2:1，例如1:1、1.2:1、1.4:1、1.6:1、1.8:1或2:1。优选地，步骤(1)所述反应的溶剂为四氢呋喃、乙醚或2-甲基四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合。优选地，步骤(1)所述反应时将式I所示格式试剂加入至2-溴-6-氟苯甲醛的溶液中，加入时的温度为0-5℃，例如0℃、1℃、2℃、3℃、4℃或5℃。优选地，所述加入采用滴加的方式，所述滴加的时间为0.5-1.5小时，例如0.5小时、0.7小时、0.9小时、1小时、1.2小时、1.4小时或1.5小时。优选地，在将式I所示格式试剂加入至2-溴-6-氟苯甲醛的溶液中，待加入完毕，将溶液温度升至室温进行反应。优选地，所述将溶液温度升至室温进行反应的时间为1-5小时，例如1小时、1.3小时、1.5小时、1.8小时、2小时、2.5小时、2.8小时、3小时、3.5小时、3.8小时、4小时、4.3小时、4.5小时、4.8小时或5小时。优选地，步骤(2)所述盐酸的二氧六环溶液的浓度为1-4mol/L，例如1mol/L、1.3mol/L、1.5mol/L、1.8mol/L、2mol/L、2.3mol/L、2.5mol/L、2.8mol/L、3mol/L、3.5mol/L、3.8mol/L或4mol/L。优选地，步骤(2)所述式II所示化合物与盐酸的二氧六环溶液中盐酸的摩尔比为1:2～1:10，例如1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8、1:8.5、1:9、1:9.5或1:10。优选地，步骤(2)所述反应在室温下进行。优选地，步骤(2)所述反应的时间为1-5小时，例如1小时、1.3小时、1.5小时、1.8小时、2小时、2.5小时、2.8小时、3小时、3.5小时、3.8小时、4小时、4.3小时、4.5小时、4.8小时或5小时。优选地，步骤(3)所述手性拆分试剂为L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸。优选地，步骤(3)所述式III所示4-((2-溴-6-氟苯基)羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与手性拆分试剂的摩尔比为1:1～1:2，例如1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。优选地，步骤(3)所述反应的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的组合。优选地，步骤(3)所述反应的温度为40～80℃，例如40℃、43℃、45℃、48℃、50℃、53℃、55℃、58℃、60℃、63℃、65℃、68℃、70℃、73℃、75℃、78℃或80℃。优选地，步骤(3)所述反应的时间为1～8小时，例如1小时、1.3小时、1.5小时、1.8小时、2小时、2.3小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时或8小时。作为本专利技术的优选技术方案，所述制备方法具体包括以下步骤：(1)将式I所示格式试剂加入至2-溴-6-氟苯甲醛的溶液中，加入时的温度为0-5℃，待加入完毕，将溶液温度升至室温反应1-8小时，得到式II所示化合物；(2)步骤(1)得到的式II所示化合物在浓度为1-4mol/L的盐酸的二氧六环溶液中于室温下反应1-5小时，得到式III所示4-((2-溴-6-氟苯基)羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；(3)将步骤(2)得到的式III所示4-((2-溴-6-氟苯基)羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在手性拆分试剂L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸作用下，于温度40～80℃下进行手性拆分，反应时间为1～8小时，得到(S)-4-((2-溴-6-氟苯基)羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在本专利技术的制备路线中，不使用有机锂等高危险性高毒性的物质，整个制备过程的条件温和，操作简单，易于实现，有利于大规模生产。在本专利技术的制备步骤(3)中，通过手性拆分可以得到光学活性ee值高达99％的手性化合物，能够有效解决由于使用非手性中间体制备咪唑并异吲哚类衍生物时比较困难得到手性产物的问题本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种手性化合物(S)‑4‑((2‑溴‑6‑氟苯基)羟基甲基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(1)将式I所示格式试剂与2‑溴‑6‑氟苯甲醛反应得到式II所示化合物，反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种手性化合物(S)-4-((2-溴-6-氟苯基)羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(1)将式I所示格式试剂与2-溴-6-氟苯甲醛反应得到式II所示化合物，反应式如下：(2)步骤(1)得到的式II所示化合物在盐酸的二氧六环溶液中反应得到式III所示4-((2-溴-6-氟苯基)羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，反应式如下：(3)将步骤(2)得到的式III所示4-((2-溴-6-氟苯基)羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在手性拆分试剂作用下进行手性拆分，得到(S)-4-((2-溴-6-氟苯基)羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，反应式如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述式I所示格式试剂与2-溴-6-氟苯甲醛的摩尔比为1:1～2:1。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应的溶剂为四氢呋喃、乙醚或2-甲基四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合。4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应时将式I所示格式试剂加入至2-溴-6-氟苯甲醛的溶液中，加入时的温度为0-5℃；优选地，所述加入采用滴加的方式，所述滴加的时间为0.5-1.5小时。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在将式I所示格式试剂加入至2-溴-6-氟苯甲醛的溶液中，待加入完毕，将溶液温度升至室温进行反应；优选地，所述将溶液温度升至室温进行反应的时间为1-8小时。6.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述盐酸的二氧六环溶液的浓度为1-4mol/L；优选地，步...

【专利技术属性】
技术研发人员：王治国，宋艳红，马秀娟，田贝贝，孙鹏，李超，李涛，张欣，
申请(专利权)人：上海再启生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31