一种唑吡坦酸的制备方法技术

本发明专利技术公开一种唑吡坦酸的合成方法，与现有技术不同的是，首先将甲苯同马来酸酐进行傅克反应得到4‑氧代‑4‑（4‑甲基苯基）‑2‑丁烯酸，再同氢卤酸进行加成得到3‑卤代‑4‑氧代‑4‑（4‑甲基苯基）‑丁酸，再经酯化，关环，得到2‑(6‑甲基‑2‑对甲基苯咪唑[1，2‑α]吡啶‑3‑基)乙酸酯，再经水解，酸化得到唑吡坦酸。采用本发明专利技术的方法，可以获得高纯度的唑吡坦酸，整条合成路线步骤少，收率高，成本低，杂质少，适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种唑吡坦酸的制备方法
本专利涉及化学合成
，具体涉及一种药物中间体唑吡坦酸的制备方法。
技术介绍
唑吡坦酸，是制备酒石酸唑吡坦（下式）的关键中间体。酒石酸唑吡坦，即N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-α]吡啶-3-乙酰胺-L(+)-酒石酸盐，是典型的非苯二氮卓类镇静催眠药，其特点为起效快、效果明显、不良反应小。该药由法国Synthelabo公司研发，在世界各地作为镇静催眠药广泛使用，有逐步取代苯二氮卓类药物的趋势。在我国也有多家药厂上市本品种，市场销售良好，认可度高。目前唑吡坦酸的制备方法主要有如下几种：1.专利EP50563中公开的制备方法：该路线要用到剧毒的氰化钠和碘甲烷，并且氰基水解条件较为苛刻，不易实现工业化生产。2.期刊OrganicPreparationsandProceduresInternational，2011,43:260-264公开的制备方法：该路线以2-溴-4'-甲基苯乙酮和2-氨基-5-甲基吡啶为原料，进行关环得到6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶，但是同样要用到剧毒的氰化钠和碘甲烷，并且氰基水解条件较为苛刻，不易实现工业化生产。3.专利CN106749237A中公开的制备方法：该专利采用草酰氯同6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶（1）反应制备6-甲基-2-(4-甲基苯基)-α-酮基-咪唑[1,2-a]吡啶-3-乙酰氯（2），该中间体不经分离纯化，直接加入碱水解，再以水合肼还原得到唑吡坦酸。此法虽然没有用到碘甲烷和氰化钠，但是所用水合肼，毒性仍较大并且易爆，储存运输都极为不便。
技术实现思路
本专利技术提供了一种高效简洁的制备唑吡坦酸的方法，该方法具有反应条件温和、操作简单、产品纯度高、避免使用剧毒原料等特点，适合工业化生产。其技术路线为：所采取的技术方案包括以下步骤：步骤1)在催化剂存在下甲苯同马来酸酐进行傅克反应，得到4-氧代-4-（4-甲基苯基）-2-丁烯酸（TBEA）；步骤2)氢卤酸对所述4-氧代-4-对甲基苯基-2-丁烯酸（TBEA）进行加成得到3-卤代-4-氧代-4-（4-甲基苯基）-丁酸（TBXA）；步骤3)所述3-卤代-4-氧代-4-（4-甲基苯基）-丁酸（TBXA）与醇进行酯化得到相应的酯；步骤4)所述3-卤代-4-氧代-4-（4-甲基苯基）-丁酸酯同2-氨基-5-甲基吡啶在碱作用下关环得到2-(6-甲基-2-对甲基苯咪唑[1，2-α]吡啶-3-基)乙酸酯（ZAC-A），然后进行水解得到唑吡坦酸（ZAC）。进一步地，所述步骤1）的具体步骤和工艺参数包括：将马来酸酐和甲苯加到反应瓶中，加入溶剂，搅拌溶解，缓慢加入三氯化铝，反应0.5-6小时，倒入冰水中淬灭反应，然后经萃取，浓缩得到4-氧代-4-（4-甲基苯基）-2-丁烯酸（TBEA）；其中，马来酸酐：三氯化铝：甲苯（摩尔比）=1:1～1.5：0.9～10；反应温度为-20～80℃；溶剂包括为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二硫化碳和硝基苯中的一种或多种；所述催化剂为路易斯酸。进一步地，所述步骤2）的具体步骤和工艺参数包括：将4-氧代-4-（4-甲基苯基）-2-丁烯酸（TBEA），溶剂和氢卤酸依次加入到反应瓶中，然后升温反应，加成反应完成后，继续向体系中加入醇进行酯化得到3-溴-4-氧代-4-（4-甲基苯基）-丁酸酯；其中所述氢卤酸为氯化氢、溴化氢或碘化氢或前三者任一的溶液；所述醇为C1-C4醇中的一种；4-氧代-4-（4-甲基苯基）-2-丁烯酸（TBEA）：氢卤酸：醇（摩尔比）为：1:1.0～2.0：1.1-10；所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯和二甲苯的一种或多种；反应温度为50～120℃。进一步地，所述步骤3）中所述醇为C1-C4醇中的一种。进一步地，所述步骤4）的具体步骤和工艺参数包括：将相应的酯加入到反应瓶中，然后加入溶剂搅拌溶解，然后加入2-氨基-5-甲基吡啶和碱，与3-溴-4-氧代-4-（4-甲基苯基）-丁酸酯关环得到2-(6-甲基-2-对甲基苯咪唑[1，2-α]吡啶-3-基)乙酸酯，HPLC检测反应完成后，再加入水加热水解，得到产品唑吡坦酸；其中，3-溴-4-氧代-4-（4-甲基苯基）-丁酸酯：2-氨基-5-甲基吡啶（摩尔比）=1:0.9～1.2；反应温度为0～50℃；所述溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种。更进一步地，步骤2）所得的所述3-卤代-4-氧代-4-（4-甲基苯基）-丁酸（TBXA）经分离或不经分离后进行步骤3）的反应。本专利技术的有益效果是：1）本专利技术原料采用甲苯，马来酸酐和2-氨基-5-甲基吡啶，原料廉价易得，安全环保。2）本专利技术反应条件温和，操作简单、原料易得、收率较高，适合工业化生产。且工艺步骤简单，易操作，便与工业化实施。具体实施方式实施例1：步骤1）向1L三口瓶中加入9.8g马来酸酐、9.2g甲苯和200ml二氯甲烷，机械搅拌下于低温浴槽降温至0℃，然后向反应瓶中缓慢加入27g三氯化铝，保持温度0-10℃，加毕，室温搅拌反应4h以上，HPLC检测反应完成，将反应液倾入到500g冰水中淬灭，再以500g乙酸乙酯萃取，脱干溶剂，干燥得黄色固体16.2g，mp.120.8-123.1°C;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J=15.5Hz,1H),7.92(d,J=8.1Hz,2H),7.33(d,J=8.1Hz,2H),6.89(d,J=15.5Hz,1H),2.45(s,3H)，收率85.0%。步骤2）将19.0g4-氧代-4-（4-甲基苯基）-2-丁烯酸、20.2g48%氢溴酸和500g二氯乙烷加入1000mL反应瓶中，升温回流反应，加成反应完成后，静置，降温，分出水相，有机相加入到反应瓶中，再加入1.0g对甲苯磺酸，10.0g乙醇，回流分水反应3h，HPLC显示反应完成。，停止反应，降温，向反应瓶中加入200mL水搅拌15min，静置分层，分出有机相，浓缩，得黄色固体26.33g，收率88.0%。步骤3）将23.9g3-溴-4-氧代-4-（4-甲基苯基）-丁酸乙酯和65g乙醇，加入到500ml反应瓶中，搅拌溶解，再依次加入9.0g2-氨基-5-甲基吡啶和配好的碳酸氢钠溶液（15g+160g水），室温搅拌反应过夜，停止反应，然后加入9.0gKOH，300ml水，升温回流3h后，HPLC显示反应完成，加入醋酸，酸化至pH4-5，析出大量固体，过滤，干燥得类白色固体18.2g，纯度99.80%，熔点208.7-209.7℃，收率81.3%。实施例2步骤1）向1L三口瓶中加入19.6g马来酸酐和200g甲苯，机械搅拌下于低温浴槽降温至0℃，然后向反应瓶中缓慢加入54g三氯化铝，保持温度0-10℃，加毕，升温至室温搅拌反应4h以上，HPLC检测反应完成，将反应液倾入到500g冰水中淬灭，再以500g乙酸乙酯萃取，脱干溶剂，干燥得黄色固体30.0g，mp.121.3-123.2°C;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J=15.5Hz,1H),7.92(d,J=8.1Hz,2H),7.33(d,J本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种唑吡坦酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤 1) 在催化剂存在下甲苯同马来酸酐进行傅克反应，得到4‑氧代‑4‑（4‑甲基苯基） ‑2‑丁烯酸（TBEA）；步骤 2) 氢卤酸对所述4‑氧代‑4‑对甲基苯基 ‑2‑丁烯酸（TBEA）进行加成得到3‑卤代‑4‑氧代‑4‑（4‑甲基苯基）‑丁酸（TBXA）；步骤 3) 所述3‑卤代‑4‑氧代‑4‑（4‑甲基苯基）‑丁酸（TBXA）与醇进行酯化得到相应的酯；步骤4) 所述相应的酯同2‑氨基‑5‑甲基吡啶在碱作用下关环得到2 ‑(6 ‑甲基‑2 ‑ 对甲基苯咪唑[1，2 ‑α] 吡啶‑ 3 ‑ 基)乙酸酯（ZAC‑A），然后进行水解得到唑吡坦酸（ZAC）。

【技术特征摘要】
1.一种唑吡坦酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1)在催化剂存在下甲苯同马来酸酐进行傅克反应，得到4-氧代-4-（4-甲基苯基）-2-丁烯酸（TBEA）；步骤2)氢卤酸对所述4-氧代-4-对甲基苯基-2-丁烯酸（TBEA）进行加成得到3-卤代-4-氧代-4-（4-甲基苯基）-丁酸（TBXA）；步骤3)所述3-卤代-4-氧代-4-（4-甲基苯基）-丁酸（TBXA）与醇进行酯化得到相应的酯；步骤4)所述相应的酯同2-氨基-5-甲基吡啶在碱作用下关环得到2-(6-甲基-2-对甲基苯咪唑[1，2-α]吡啶-3-基)乙酸酯（ZAC-A），然后进行水解得到唑吡坦酸（ZAC）。2.根据权利要求1所述的唑吡坦酸的制备方法，其特征在于：所述步骤1）具体步骤和工艺参数包括：将马来酸酐和甲苯加到反应瓶中，加入溶剂，搅拌溶解，缓慢加入三氯化铝，反应0.5-6小时，倒入冰水中淬灭反应，然后经萃取，浓缩得到4-氧代-4-（4-甲基苯基）-2-丁烯酸（TBEA）；其中，马来酸酐：三氯化铝：甲苯（摩尔比）=1:1～1.5：0.9～10；反应温度为-20～80℃；溶剂包括为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二硫化碳和硝基苯中的一种或多种；所述催化剂为路易斯酸。3.根据权利要求1所述的唑吡坦酸的制备方法，其特征在于：所述步骤2）的具体步骤和工艺参数包括：将4-氧代-4-（4-甲基苯基）-2-丁烯酸（TBEA），溶剂和氢卤酸依次加入到反应瓶中，然后升温反应，加成反应完...

【专利技术属性】
技术研发人员：马振堂，程志新，陈龙，程振龙，张雪，孙宝佳，易朝辉，马志珂，
申请(专利权)人：烟台万润药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37