乙型肝炎抗病毒剂制造技术

本发明专利技术公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：X‑A‑Y‑L‑R (I)，其抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的一种或多种蛋白质或干扰乙型肝炎病毒的HBV生命周期的功能，并且也可用作抗病毒剂。本发明专利技术还涉及包括上述化合物的药物组合物，用于给药患有HBV感染的受试者。本发明专利技术还涉及通过给药包括本发明专利技术化合物的药物组合物在受试者中治疗HBV感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】乙型肝炎抗病毒剂相关申请本申请要求2016年3月7日提交的美国临时申请No.62/304,671和2016年5月17日提交的美国临时申请No.62/337,675的优先权。上述申请的全部教导通过引用并入本文。
本专利技术总体上涉及新型抗病毒剂。具体而言，本专利技术涉及能够抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的一种或多种蛋白质或能够干扰HBV生命周期功能的化合物，包含这种化合物的组合物，抑制HBV病毒复制的方法，治疗或预防HBV感染的方法，以及制备这些化合物的工艺。
技术介绍
HBV感染仍然是一个主要的公共健康问题，影响到全世界大约20亿人。他们当中，全世界有3.5亿人和美国有140万人患有慢性感染，这可能导致慢性持续性肝炎、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。每年有50万到100万人死于HBV感染引起的末期肝病。尽管可以购得预防性HBV疫苗，但由于在发展中世界的大部分地区，次优的治疗方案和持续的新感染率，慢性HBV感染的负担仍然是一个重大的未得到解决的世界性医疗问题。目前的治疗不提供治愈，且只限于两类药剂(干扰素和核苷类似物/病毒聚合酶抑制剂)；耐药性、低效力和耐受性问题限制了它们的影响。HBV治愈率低至少部分归因于感染肝细胞细胞核中共价闭合的环状DNA(cccDNA)的存在和持续。然而，持续抑制HBVDNA减缓了肝病的进展，并且有助于预防HCC。目前针对HBV感染患者的疗法目标涉及将血清HBVDNA降低到低水平或检测不到的水平，并最终减少或预防肝硬化和HCC的发展。HBV是嗜肝DNA病毒科(肝去氧核糖核酸病毒科(Hepadnaviridae))的包膜的部分双链DNA(dsDNA)病毒。HBV衣壳或核心蛋白(CP)在HBV复制中起着至关重要的作用。衣壳蛋白的主要生物学功能是充当结构蛋白来使前基因组RNA壳体化并形成未成熟的衣壳颗粒，其自发地从细胞质中许多拷贝的核心二聚体中自组装。衣壳蛋白还通过其C端磷酸化位点的不同磷酸化状态来调节病毒DNA合成。此外，衣壳蛋白可能通过位于衣壳蛋白C末端区域富含精氨酸的结构域的核定位信号来促进病毒松弛循环基因组的核易位。在细胞核中，衣壳蛋白作为病毒cccDNA微染色体的组分，可以在cccDNA微染色体的功能中发挥结构和调节作用。衣壳蛋白还与内质网(ER)中的病毒大包膜蛋白相互作用，并触发完整病毒颗粒从肝细胞中释放。已经报道了衣壳相关的抗HBV抑制剂。例如，苯基丙烯酰胺衍生物，包括命名为AT-61和AT-130的化合物(FeldJ.etal.AntiviralRes.2007,76,168)，以及来自Valeant的一类噻唑烷-4-酮化合物(W02006/033995)，已经显示出对前基因组RNA(pgRNA)包装的抑制。杂芳基二氢嘧啶或HAP是在基于组织培养的筛选中发现的(Weberetal.,AntiviralRes.2002,54,69)。这些HAP类似物充当合成变构激活剂，并且能够诱导异常衣壳形成，导致核心蛋白降解。氨基磺酰基芳基酰胺的一个子类显示出抗HBV的活性(WO2013/006394,WO2013/096744,和WO2014/184365)。还显示小分子bis-ANS充当分子“楔”，并且干扰正常的衣壳蛋白几何形状和衣壳形成(ZlotnickA.etal.J.Virol.2002,4848)。本领域需要治疗、改善或预防HBV感染的新型治疗剂。将这些治疗剂作为单一疗法或与其他HBV治疗或辅助治疗组合给药于HBV感染的患者，将导致显著改善的预后、疾病进展的减少和血清转化率的提高。
技术实现思路
本专利技术涉及新型的抗病毒化合物、包括这种化合物的药物组合物，以及用所述化合物治疗或预防需要这种疗法的受试者中的病毒(特别是HBV)感染的方法。本专利技术的化合物抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的一种或多种蛋白质或干扰HBV的生命周期，并且也可用作抗病毒剂。此外，本专利技术包括制备所述化合物的工艺。在其主要方面，本专利技术提供了式(I)化合物：X-A-Y-L-R(I)或其药学上可接受的盐，其中：X和Y各自独立地选自任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；在一种实施方式中，X和Y之一是任选取代的苯基；在另一实施方式中，X和Y二者都是任选取代的苯基；A选自由-NHC(O)-、组成的组；优选地，A是-NHC(O)-；L是S(O)2、S(O)、S或O；R通过碳原子连接到L，并且独立地选自由任选取代的-C1-C10烷基、任选取代的-C2-C10烯基、任选取代的-C2-C10炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-C3-C12环烷基、任选取代的-C3-C12环烯基、任选取代的3至12元杂环组成的组；在一种实施方式中，R是任选取代的-C5-C12环烷基或任选取代的5至12元杂环，各自任选地被以下的一种或多种取代：稠环、一个或多个螺环或一个或多个桥环部分。在另一实施方式中，R是任选取代的C3-C12环烷基-C1-C6-烷基-、任选取代的C3-C12环烯基-C1-C6-烷基-或任选取代的3至12元杂环-C1-C6-烷基。上述优选基团的每个可以与一个、任何或所有其它优选基团组合。本专利技术的具体实施方式在本专利技术的一种实施方式中，是上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，本专利技术涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中X是任选取代的苯基。在某些实施方式中，X是被一个或多个取代基取代的苯基，诸如1、2、3、4或5个取代基。优选地取代基独立地选自卤素、CN、任选取代的-C1-C3烷氧基、任选取代的-C1-C3烷基和任选取代的-C3-C6环烷基。在某些实施方式中，X是被独立地选自氟、氯、溴、二氟甲基、三氟甲基、CN和环丙基的一个或多个取代基取代的苯基。在某些实施方式中，X选自以下基团：在某些实施方式中，本专利技术涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中X是任选取代的单环杂芳基。在某些实施方式中，本专利技术涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X是任选取代的噻吩基、任选取代的噻唑基、任选取代的吡啶基或任选取代的嘧啶基。在某些实施方式中，本专利技术涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中X是任选取代的双环杂芳基。在某些实施方式中，本专利技术涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中X是任选取代的5/6双环杂芳基，并通过所述5/6双环杂芳基的6元环的碳原子或氮原子(优选碳原子)连接到A。在某些实施方式中，本专利技术涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中X是任选取代的苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基。在某些实施方式中，本专利技术涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中Y是任选取代的苯基。在某些实施方式中，本专利技术涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中Y是被卤素、CN、任选取代的-C1-C3烷氧基、任选取代的-C1-C3烷基和任选取代的-C3-C6环烷基取代的苯基。在某些实施方式中，本专利技术涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中Y是任选取代的1,3-亚苯基，例如在某些实施方式中，本专利技术涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中Y是任选取代的2,4-亚吡咯基，例如在某些实施方式中，本专利技术涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中Y是任选取代的单环杂芳基。在某些实本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，由式(I)：X‑A‑Y‑L‑R           (I)，或其药学上可接受的盐表示，其中：X和Y各自独立地选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；A选自由‑NHC(O)‑、

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.07 US 62/304,671;2016.05.17 US 62/337,6751.一种化合物，由式(I)：X-A-Y-L-R(I)，或其药学上可接受的盐表示，其中：X和Y各自独立地选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；A选自由-NHC(O)-、组成的组；L是S(O)2、S(O)、S或O；并且R通过碳原子连接到L，并且选自由任选取代的-C1-C10烷基、任选取代的-C2-C10烯基、任选取代的-C2-C10炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-C3-C12环烷基、任选取代的-C3-C12环烯基、以及任选取代的3至12元杂环组成的组。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R是-C(R10)3、任选取代的-(CH2)0-4-C(R10)3、其中，n在每次出现时独立地选自0、1、2或3；v在每次出现时独立地选自1、2、3或4；T在每次出现时独立地选自C(R10)和N；E在每次出现时独立地选自-C(R10)2-、-N(R10)-、O、S、S(O)和S(O)2；R10在每次出现时独立地选自由氢、卤素、-CN、-NO2、、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-L1-R1组成的组；其中L1是-O-、-S-、-NR1-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)O-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-N(R1)S(O)2-；R1每次出现时独立地选自由氢、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；替代地，两个相邻R10基团与它们所附连的碳原子或氮原子一起形成烯属双键、亚胺双键或稠环；两个偕R10基团一起形成氧代、任选取代的烯烃、任选取代的肟或螺环；和/或两个远R10基团与它们所附连的原子一起形成桥接部分。3.根据权利要求1所述的化合物，由式(IIIa)、(IIIa-1)或(IIIa-2)或其药学上可接受的盐表示：其中，每个m独立地为0、1、2、3或4；并且R14每次出现时独立地选自由羟基、受保护的羟基、卤素、-CN、-NO2、任选取代的氨基、N3、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的-C1-C6烷氧基、-C(O)2-C1-C6烷基、-C(O)NH-C1-C6烷基和-C(O)-C1-C6烷基组成的组。4.根据权利要求1所述的化合物，由式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)或(IVe)，或其药学上可接受的盐表示：其中m每次出现时独立地为0、1、2、3或4；R14每次出现时独立地选自由羟基、受保护的羟基、卤素、-CN、-NO2、任选取代的氨基、N3、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的-C1-C6烷氧基、-C(O)2-C1-C6烷基、-C(O)NH-C1-C6烷基和-C(O)-C1-C6烷基组成的组；n每次出现时独立地选自0、1、2或3；T每次出现时独立地选自C(R10)和N；E每次出现时独立地选自-C(R10)2-、-N(R10)-、O、S、S(O)和S(O)2；R10每次出现时独立地选自由氢、卤素、-CN、-NO2、、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-L1-R1组成的组；其中L1是-O-、-S-、-NR1-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)O-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-N(R1)S(O)2-；R1每次出现时独立地选自由氢、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；替代地，两个相邻R10基团与它们所附连的碳原子或氮原子一起形成烯属双键、亚胺双键或稠环；两个偕R10基团一起形成氧代、任选取代的烯烃、任选取代的肟或螺环；和/或两个远R10基团与它们所附连的原子一起形成桥接部分。5.根据权利要求1所述的化合物，由式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)或(Ve)，或其药学上可接受的盐表示：其中，m1为1、2或3；m2为1或2；m3为0、1、2或3；R21每次出现时独立地选自由卤素、CN、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C1-C6烷氧基和任选取代的C3-C8环烷基组成的组；R22在每次出现时独立地选自由卤素、CN、任选取代的-C1-C6烷基和任选取代的-C1-C6烷氧基组成的组；n每次出现时独立地选自0、1、2或3；E每次出现时独立地选自-C(R10)2-、-N(R10)-、O、S、S(O)和S(O)2；R10每次出现时独立地选自由氢、卤素、-CN、-NO2、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-L1-R1组成的组；其中L1是-O-、-S-、-NR1-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)O-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-N(R1)S(O)2-；R1每次出现时独立地选自由氢、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；替代地，两个相邻R10基团与它们所附连的碳原子或氮原子一起形成烯属双键、亚胺双键或稠环；两个偕R10基团一起形成氧代、任选取代的烯烃、任选取代的肟或螺环；和/或两个远R10基团与它们所附连的原子一起形成桥接部分。6.根据权利要求1所述的化合物，由式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIe)，或其药学上可接受的盐表示：其中，m1为1、2或3；m3为0、1、2或3；R21每次出现时独立地选自由卤素、CN、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C1-C6烷氧基和任选取代的C3-C8环烷基组成的组；R22选自由卤素、CN、任选取代的-C1-C6烷基和任选取代的-C1-C6烷氧基组成的组；n每次出现时独立地选自0、1、2或3；E每次出现时独立地选自-C(R10)2-、-N(R10)-、O、S、S(O)和S(O)2；R10每次出现时独立地选自由氢、卤素、-CN、-NO2、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-L1-R1组成的组；其中L1是-O-、-S-、-NR1-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)O-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-N(R1)S(O)2-；R1每次出现时独立地选自由氢、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；替代地，两个相邻R10基团与它们所附连的碳...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱遥龄，高旭日，李卫，曹晖，金美钟，乔登·卡斯，彭小文，柯日新，
申请(专利权)人：英安塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US