包含三缩四乙二醇的外用局部异噁唑啉制剂制造技术

本申请涉及包含三缩四乙二醇的外用局部异噁唑啉制剂。本发明专利技术提供了包含异噁唑啉化合物和包含三缩四乙二醇的药物或兽药可接受的液体载体媒介物的外用局部制剂以及用于控制和预防动物中的寄生虫侵袭的改进方法。

Topical isooxazoline preparations containing three four ethylene glycol

The application relates to topical isooxazoline preparations containing three shrinks of ethylene glycol four. The present invention provides an external local preparation containing an isooxazoline compound and a drug or veterinary drug containing three contraction ethylene glycol, as well as an acceptable liquid carrier medium, and an improved method for controlling and preventing parasite invasion in animals.

【技术实现步骤摘要】
包含三缩四乙二醇的外用局部异噁唑啉制剂本申请是申请号为201180062826.5、国际申请日为2011年12月22日、国际申请号为PCT/EP2011/073830、进入中国国家阶段的日期为2013年6月26日的专利技术专利申请的分案申请。专利
本专利技术提供了包含异噁唑啉化合物和药物或兽医可接受的液体载体媒介物的外用局部制剂。本专利技术还提供了用于控制和预防动物中的寄生虫侵袭的改进方法。专利技术背景许多害虫和寄生虫能侵袭或感染家畜如牛、马、猪、羊以及宠物如猫和狗。这些害虫和寄生虫对于动物和它们的所有者都是非常讨厌的。体外寄生虫如蜱、螨虫、虱子、苍蝇和跳蚤使动物烦躁并能通过自身或通过携带带菌体传播的病原体引起疾病。不断寻找用于预防、治疗和控制温血动物中的寄生虫的新的经济方法和组合物。在许多专利申请中描述了新的杀虫剂异噁唑啉化合物家族；例如，在美国专利申请US2007/0066617和国际专利申请WO2007/079162、WO2009/002809、WO2009/024541、WO2009/003075、WO2010/070068和WO2010/079077中。由于最初研究这些异噁唑啉化合物在农业领域中的用途，因此有必要识别允许它们的兽医用途的特殊制剂，即安全给药以有效控制动物中的寄生虫。一种给予动物杀体外寄生虫药化合物的已知和方便方法是外用局部给药，例如以喷滴或浇泼形式。然而，使用异噁唑啉化合物的建议溶剂的现有技术制剂和常规外用局部杀体外寄生虫药制剂在应用有效量的异噁唑啉化合物具有可接受的美容外观方面具有困难。特别地，大量的常规外用局部制剂能导致产品溢流和给药后毛皮的浸湿外观并且高浓度制剂能导致活性成分的不溶性(结晶)、皮肤刺激以及不期望产品特性如差的粘度、不充分展开、差的蒸发和不充分渗透。因此，本领域需要的是避免上述缺点的异噁唑啉化合物的外用局部制剂和给药方案。
技术实现思路
专利技术概述本专利技术提供了克服现有技术缺点的用于给予异噁唑啉化合物的外用局部制剂。本专利技术的制剂在外用局部给药后递送了有效量的异噁唑啉化合物并且具有可接受的美容外观。在一个方面中，本专利技术涉及用于治疗或预防动物中的寄生虫侵袭的外用局部制剂，其包含有效量的至少一种式(I)的异噁唑啉化合物和兽医可接受的液体载体媒介物，其中所述液体载体媒介物包含三缩四乙二醇作为溶剂，式(I)，其中R1=卤素、CF3、OCF3、CN，n=0至3的整数，优选1、2或3，R2=C1-C3-卤代烷基，优选CF3或CF2Cl，T=被一个或多个基团Y任选取代的5-或6-元环，Y=甲基、卤代甲基、卤素、CN、NO2、NH2-C=S或两个邻近的基团Y一起形成链，特别是三元或四元链；Q=X-NR3R4或5-元N-杂芳基环，其被一个或多个基团任选取代；X=CH2、CH(CH3)、CH(CN)、CO、CS，R3=氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N,N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基，其中ZA=氢、卤素、氰基、卤代甲基(CF3)；R4=氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、氰基甲基氨基羰基甲基或卤代乙基氨基羰基乙基；或R3和R4一起形成选自下列的取代基：。在一个实施方案中，液体载体媒介物包含三缩四乙二醇作为唯一的溶剂。在另一实施方案中，存在至少一种另外的兽医可接受的共溶剂。在一个实施方案中，组合物另外包含有效量的选自伊维菌素、莫西菌素、美贝霉素肟、塞拉菌素、埃玛菌素、拉替菌素和雷皮菌素或其盐的大环内酯化合物和/或选自苯氧威、虱螨脲、除虫脲、双苯氟脲、杀铃脲、啶蜱脲、灭蝇胺、烯虫酯和蚊蝇醚的昆虫生长调节剂化合物。本专利技术的另一方面是用于治疗或预防动物的寄生虫侵袭的方法，其包括喷滴或浇泼给予权利要求1所述的局部外用制剂。公开了这些和其它实施方案或从下列详细描述中显而易见并包括在下列详细描述中。附图简述图1：在喷滴给予比格犬制剂F、D和G后化合物A的血浆浓度。图2：在喷滴给予比格犬制剂H后化合物A的血浆浓度。图3：在喷滴给予比格犬制剂G后化合物A和莫西菌素的血浆浓度。专利技术详述本专利技术的外用局部制剂包含式(I)的异噁唑啉化合物和兽医可接受的液体载体媒介物，其中所述液体载体媒介物包含三缩四乙二醇作为溶剂，式(I)，其中R1=卤素、CF3、OCF3、CN，n=0至3的整数，优选1、2或3，R2=C1-C3-卤代烷基，优选CF3或CF2Cl，T=被一个或多个基团Y任选取代的5-或6-元环，Y=甲基、卤代甲基、卤素、CN、NO2、NH2-C=S或两个邻近的基团Y一起形成链CH-CH=CH-CH、N-CH=CH-CH、CH-N=CH-CH、CH-CH=N-CH或CH-CH=CH-N、HC=HC-CH、CH-CH=CH、CH=CH-N、N-CH=CH；Q=X2-NR3R4或5-元N-杂芳基环，其被一个或多个基团ZA、ZB、ZD任选取代；X=CH2、CH(CH3)、CH(CN)、CO、CS，R3=氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N,N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基，R4=氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、氰基甲基氨基羰基甲基或卤代乙基氨基羰基乙基；或者R3和R4一起形成选自下列的取代基：其中ZA=氢、卤素、氰基、卤代甲基(CF3)。在一个优选的实施方案中，在式(I)中，T选自其中在T-1、T-3和T-4中，基团Y为氢、卤素、甲基、卤代甲基、乙基、卤代乙基。在一个优选的实施方案中，在式(I)中，Q选自其中R3、R4、X和ZA如上述定义的。优选的式(I)化合物为：特别优选的式(I)化合物为更优选的化合物具有式(II)，式II其中R1a、R1b、R1c彼此独立地为氢、Cl或CF3，优选地R1a和R1c为Cl且R1b为氢，T为其中Y为甲基、溴、Cl、F、CN或C(S)NH2，Q如上所述。在另一优选的实施方案中，R3为H且R4为-CH2-C(O)-NH-CH2-CF3、-CH2-C(O)-NH-CH2-CH3、-CH2-CH2-CF3或-CH本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于喷滴或浇泼给予的外用局部制剂，其用于治疗或预防狗或猫中的蜱和跳蚤侵袭，其包含有效量的具有下式的4‑[5‑(3,5‑二氯苯基)‑5‑三氟甲基‑4,5‑二氢异噁唑‑3‑基]‑2‑甲基‑

【技术特征摘要】
2010.12.27 EP 10197090.3;2011.01.06 US 61/4302411.用于喷滴或浇泼给予的外用局部制剂，其用于治疗或预防狗或猫中的蜱和跳蚤侵袭，其包含有效量的具有下式的4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-甲基-N-[(2,2,2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺，化合物A,和兽医可接受的液体载体媒介物，其中所述液体载体媒介物包含三缩四乙二醇作为溶剂和共溶剂，所述共溶剂选自二甲基亚砜、丙酮、二甲基乙酰胺、N,N-二乙基-3-甲基苯甲酰胺、乙醇、桉油精、二丙二醇单甲醚、甲基乙基酮、L-乳酸乙酯及至少两种这些共溶剂的混合物，所述制剂包含20-35%w/v的化合物A，以对于猫为0.4ml至2.0ml每次给药并且对于狗为0.4ml至5.0ml的施用体积；和所述制剂允许对于蜱和跳蚤达长效功效，所以所述治疗可以每1个月、每2个月、3个月、4个月、5个月或6个月进行一次，同时为美容可接受的。2.如权利要求1所述的外用局部制剂，其中所述液体载体媒介物包含三缩四乙二醇作为溶剂并且喷滴组合物中的有机共溶剂为丙酮、L-乳酸乙酯、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺和N,N-二乙基-3-甲基苯甲酰胺中至少两种的混合物。3.如权利要求1所述的外用局部制剂，其中所述兽医可接受的液体载体包含丙酮、L-乳酸乙酯、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺和N,N-二乙基-3...

【专利技术属性】
技术研发人员：S富克斯，AR赫克罗思，R米勒，H威廉斯，H佐勒，
申请(专利权)人：英特维特国际股份有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL