噁唑烷酮化合物及其作为抗菌剂的使用方法技术

本发明专利技术涉及式(I)的噁唑烷酮化合物：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】噁唑烷酮化合物及其作为抗菌剂的使用方法专利
本专利技术涉及新的噁唑烷酮化合物，其可用于治疗细菌感染，特别是分枝杆菌感染。本专利技术还涉及使用噁唑烷酮化合物治疗分枝杆菌感染的方法，例如由结核分枝杆菌(Mycobacteriatuberculosis)导致的那些。专利技术背景分枝杆菌属是一种细菌属，不是真正的革兰氏阳性菌也不是真正的革兰氏阴性菌，包括导致结核病(结核分枝杆菌(M.tuberculosis))和麻风病(麻风分枝杆菌(M.leprae))的病原体。特别地，尽管可利用抗-TB药物例如异烟肼和利福平，但是结核病(TB)仍被认为是世界上最致命的疾病之一。根据世界卫生组织，在2012年，有860万新TB病例和130万例TB死亡。参见世界卫生组织发表的2013年全球结核病报告。TB流行复杂化是多药耐药性菌株的上升潮，并且与HIV非常相关。HIV阳性并且感染TB的人发展活性TB的可能性是HIV阴性的人的30倍，并且TB是造成全球每三名具有HIV/AIDS的人中的一个死亡的原因。参见例如Kaufmann等人,TrendsMicrobiol.1:2-5(1993)和Bloom等人,N.Engl.J.Med.338:677-678(1998)。除了结核分枝杆菌以外的分枝杆菌越来越多地存在于折磨AIDS患者的机会性感染中。来自鸟胞内分枝杆菌复合体(M.avium-intracellularecomplex,MAC)的有机体，尤其是血清型IV和VIII，占AIDS患者分枝杆菌分离株的68％。发现大量MAC(高达每克组织1010个抗酸细菌)，并且因此，感染的AIDS患者的预后差。噁唑烷酮是一类含有2-噁唑烷酮(含有氮和氧的5元环)的化合物，用作抗微生物剂。参见例如WO2009157423。通常，已知噁唑烷酮是单胺氧化酶抑制剂并具有针对革兰氏阳性微生物的活性。WO2006022794、Suzuki等人,Med.Chem.Lett.4:1074-1078(2013)、Yang等人,J.Med.Chem.58:6389-6409(2015)、Shaw等人,Ann.N.Y.Acad.Sci.1241:48-70(2011)。几种噁唑烷酮抗生素已被批准或在临床试验中，用于治疗革兰氏阳性菌感染如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillinresistantStaphylococcusaureus)。噁唑烷酮抗生素的实例包括利奈唑胺(Zyvox™,PfizerInc.,NewYork,NY)和特地唑胺(Sivextro™,MerckSharp&DohmeCorp.,Kenilworth,NJ)。特地唑胺用于治疗由特定易感革兰氏阳性菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。利奈唑胺指示用于治疗革兰氏阳性微生物易感菌株引起的几种感染，包括医院内肺炎、复杂的皮肤和皮肤结构感染以及社区获得性肺炎。此外，它目前正在临床试验中测试用于治疗多药耐药(MDR)和广泛耐药(XDR)结核分枝杆菌(Mtb)。Lee等人,N.Engl.J.Med367:1508-18(2012)。尽管在治疗这些疾病方面具有临床疗效，但长期使用利奈唑胺与不良事件有关，包括骨髓抑制(包括贫血和白细胞减少症)(Hickey等人,Therapy3(4):521-526(2006))、神经病和血清素综合征。假设这些不良事件与抑制线粒体蛋白质合成有关。Flanagan等人,AntimicrobialAgentsandChemotherapy59(1):178-185(2015)。开发比已批准的噁唑烷酮安全但至少同样有效的噁唑烷酮抗生素将大大有利于Mtb患者。专利技术概述本专利技术涉及某些新的噁唑烷酮化合物，其具有抗菌活性。化合物及其药学上可接受的盐例如可用于治疗细菌感染，例如分枝杆菌感染。更特别地，本专利技术包括式I化合物，或其药学上可接受的盐：其中：R1为-CH2N(R2)2、-CH2NR2COR3、-CH2NR2COOR3、-CH2NR2CON(R2)2、-CH2NR2CONR2N(R2)2、-CH2NR2SO2R3、-CON(R2)2、-C=NOR3、-CH2OR4、-CH2NR2R4或-CH2R6；R2每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C3-C6环烷基，其中所述C1-C6烷基、所述C2-C6烯基和所述C3-C6环烷基可任选被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OCH3、-OH、NH2、NHCH3和N(CH3)2；R3为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C3-C6环烷基，其中所述C1-C6烷基、所述C2-C6烯基和所述C3-C6环烷基可任选被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OCH3、-OH、NH2、NHCH3和N(CH3)2；R4为5-或6-元杂环，其任选被R5取代；R5选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6烯基和C3-C6环烷基，其中所述C1-C6烷基、所述C3-C6烯基和所述C3-C6环烷基可任选被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OCH3、-OH、NH2、NHCH3和N(CH3)2；R6为H、C1-C6烷基或5-元杂环，其中所述5-元杂环任选被最多两个R7取代；R7为H、卤素、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C6烷基和所述C3-C6环烷基可任选被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OCH3、OH、NH2、NHCH3和N(CH3)2；E为6-元芳基或5-或6-元杂芳基，其含有独立地选自S、O和N的1-3个杂原子，其中所述芳基和所述杂芳基任选被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHCOCH3、-OCF3、-OCHF2、-OH、-O-(C1-C6)烷基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；A为任选被最多四个R8取代的杂环，或被最多四个R8取代的芳基；R8每次出现时独立地选自卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、苄基、-OCF3、-OCHF2、-OR3、=O、-CN、-NO2、-SR3、-SF5、-SCF3、-SOR3、-SO2R3、-S(=O)(=NH)R2、-N(R2)2、-NR2COR3、-SO2N(R2)2、-NR2SO2R3、-COOH、-COR9、-COOR3、-CON(R2)2和-C(R9)2N(R2)2，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和苄基任选被最多四个F、-OCH3、-OH、=O、NH2、NHCH3和N(CH3)2取代；和R9每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基。本专利技术还涉及药物组合物，其用于治疗个体细菌感染，特别是结核分枝杆菌感染，所述药物组合物包含本专利技术的噁唑烷酮化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。式(I)化合物(在本文中也称为“噁唑烷酮化合物”)及其药学上可接受的盐可用于例如抑制结核分枝杆菌的生长和/或用于治疗或预防患者中的结核病。不受任何具体理论的约束，据信本专利技术的噁唑烷酮化合物用于治疗结核病的用途可能比已知的噁唑烷酮化合物如利奈唑胺引起更少的骨髓抑制，因为它们不与高度抑制线粒体蛋白质合成有关(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.22 CN PCT/CN2015/0925631.式I化合物或其药学上可接受的盐，其中:R1为-CH2N(R2)2、-CH2NR2COR3、-CH2NR2COOR3、-CH2NR2CON(R2)2、-CH2NR2CONR2N(R2)2、-CH2NR2SO2R3、-CON(R2)2、-C=NOR3、-CH2OR4、-CH2NR2R4或-CH2R6R2每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C3-C6环烷基，其中所述C1-C6烷基、所述C2-C6烯基和所述C3-C6环烷基可任选被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OCH3、-OH、-NH2、-NHCH3和-N(CH3)2；R3为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C3-C6环烷基，其中所述C1-C6烷基、所述C2-C6烯基和所述C3-C6环烷基可任选被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OCH3、-OH、-NH2、-NHCH3和-N(CH3)2；R4为5-或6-元杂环，其任选被R5取代；R5选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6烯基和C3-C6环烷基，其中所述C1-C6烷基、所述C3-C6烯基和所述C3-C6环烷基可任选被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OCH3、-OH、-NH2、-NHCH3和-N(CH3)2；R6为H、C1-C6烷基或5-元杂环，其中所述5-元杂环任选被最多两个R7取代；R7每次出现时为H、卤素、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C6烷基和所述C3-C6环烷基可任选被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OCH3、-OH、-NH2、-NHCH3和-N(CH3)2；E为6-元芳基或5-或6-元杂芳基，其含有独立地选自S、O和N的1-3个杂原子，其中所述芳基和所述杂芳基任选被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHCOCH3、-OCF3、-OCHF2、-OH、-O-(C1-C6)烷基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；A为任选被最多四个R8取代的杂环，或任选被最多四个R8取代的芳基；R8每次出现时独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、苄基、-OCF3、-OCHF2、-OR3、=O、-CN、-NO2、-SR3、-SF5、-SCF3、-SOR3、-SO2R3、-S(=O)(=NH)R2、-N(R2)2、-NR2COR3、-SO2N(R2)2、-NR2SO2R3、-COOH、-COR9、-COOR3、-CON(R2)2和-C(R9)2N(R2)2，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和苄基任选被最多四个F、-OCH3、-OH、=O、NH2、NHCH3和N(CH3)2取代；和R9每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R1为-CH2OR4或-CH2NR2R4；和R4选自:。3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为CH2R6和R6选自：。4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为：其中R8代表最多四个任选环碳取代基，所述取代基可相同或不同。5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为：其中:m=为0、1、2或3；R8每次出现时独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、苄基、-OCF3、-OCHF2、-OR3、=O、-CN、-NO2、-SR3、-SF5、-SCF3、-SOR3、-SO2R3、-S(=O)(=NH)R2、-N(R2)2、-NR2COR3、-SO2N(...

【专利技术属性】
技术研发人员：MB曼达尔，DB奥尔森，J苏，L杨，K杨，T苏祖基，L尤，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国,US