珠卡赛辛及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了珠卡赛辛及其中间体的制备方法。本发明专利技术提供了一种珠卡赛辛I的制备方法，包括以下步骤：有机溶剂中，催化剂存在的条件下，将珠卡赛辛中间体IV与双烷基硼烷还原剂进行还原反应，得到所述的珠卡赛辛I。本发明专利技术的制备方法操作简单安全，反应容易监控，制得的珠卡赛辛I产品纯度高、总收率高，生产成本低，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
珠卡赛辛及其中间体的制备方法
本专利技术涉及珠卡赛辛及其中间体的制备方法。
技术介绍
珠卡赛辛(Zucapsaicin，I，Z-8-甲基-6-烯-壬酸-3’-甲氧基-4’-羟基苯甲酰胺)，是天然辣椒单碱的顺式结构异构体，而天然辣椒单碱是食用辣椒中辣类成分中的主要单碱。辣椒素对人体的器官有非常强烈的刺激作用，对神经痛有很好的治疗作用。作为TRPV-1受体调节剂，可以减弱周围神经系统的纤维疼痛传导。珠卡赛辛全身吸收极少，因此对于有合并症的老年患者是安全的局部止痛治疗。在84天的临床试验干预期间，珠卡赛辛显著改善疼痛评分，提高患者总体评价，并且在1年的扩展期间维持疗效，患者顺应性达93％。珠卡赛辛的主要用于预防和治疗偏头痛、集束性头痛，局部使用0.075％的膏剂即可治疗关节疼痛，无任何副作用。珠卡赛辛I为纯的Z式异构体；其异构体、即E式异构体(I’)为珠卡赛辛的主要已知有机杂质，根据ICH(人用药品注册技术要求国际协调会议)的指导原则，原料药需要控制其含量在0.15％及以下。现有技术条件下的已经公开报道的珠卡赛辛合成方法有专利文献专利技术专利申请说明书CN201410036233.7和科技文献J.Org.Chem.,1988,53,1064-1071、J.Org.Chem.,1989,54,3477-3478等报导。科技文献J.Org.Chem.,1988,53,1064-1071报导的方法为：6-羟基己酸甲酯氧化为6-氧己酸甲酯，然后再与2-甲基丙基三苯基鏻盐缩合得到Z-8-甲基-6-烯-壬酸甲酯；Z-8-甲基-6-烯-壬酸甲酯碱水解为Z-8-甲基-6-烯-壬酸，再氯化为Z-8-甲基-6-烯-壬酰氯；Z-8-甲基-6-烯-壬酰氯与3-甲氧基-4-羟基苄胺进行缩合反应得到珠卡赛辛I。该文献指出，用该方法得到的中间体或产品，存在EZ异构体混合物，Z和E的比例在7:3至12:1之间，该文献没有说明控制双键纯度的方法。科技文献J.Org.Chem.,1989,54,3477-3478报导的方法为：甲氧羰基戊基三苯基鏻盐与异丁醛进行缩合反应得到Z-8-甲基-6-烯-壬酸，再氯化为Z-8-甲基-6-烯-壬酰氯；Z-8-甲基-6-烯-壬酰氯与3-甲氧基-4-羟基苄胺进行缩合反应得到珠卡赛辛I。该文献指出，用该方法得到的中间体或产品，存在EZ异构体混合物，Z和E的比例在8:1至13:1之间。该文献控制双键纯度的方法仅为精制。从Z和E的比例在8:1的产品精制到13:1的过程中，损失了大量产品(最后一步产率从90％降至66％，总产率降至48％)，并且结果也并不令人满意。最终科技文献J.Org.Chem.,1989,54,3477-3478未指出通过不计损失的精制得到产品的具体纯度，而专利文献专利技术专利申请说明书CN201410036233.7使用了该文献报导的方法，并进行精制；最终得到的珠卡赛辛I中，E式异构体含量在0.29％～6.5％之间，各方法均未达到0.15％的标准；并且该专利各实施例结果相差较大(不同结果相距22倍)，产率也比较低(仅精制步骤的收率只有65％，总产率只有43％)，无法从实施方法中归纳出降低E式异构体含量的有效方法。以上制备路线的缺点在于：最终得到的珠卡赛辛I中，双键的纯度均不高，均缺乏控制E式异构体含量的具体方法，并且多次精制以后总收率不高(最高48％)也没有达到原料药要求(杂质不大于0.15％)，生产成本大，反应产生的三苯基氧膦等副产品杂质不易去除，产品质量难以控制(除E式异构体外最大杂质为0.42％)。所以迫切需要更改现有技术条件，需要寻找一个操作简单方便的制备方法，来进行珠卡赛辛I的制备，能够控制反应中产生的E式异构体的含量，进而得到符合原料药标准的产品(纯度大于99.0％，单一杂质小于0.10％，E式异构体小于0.15％)，同时路线短、收率高，生产成本低，并且适应工业化生产的需要。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中珠卡赛辛I的制备方法中反应收率低、制得的产品纯度差、不符合原料药标准、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种珠卡赛辛及其中间体的制备方法。本专利技术的制备方法操作简单安全，监测方便，制得的珠卡赛辛I产品纯度高(纯度大于99.0％，单一杂质小于0.10％，E式异构体小于0.15％，达到原料药要求)、总收率高(59％～67％)，生产成本低，适合于工业化生产。本专利技术提供了一种珠卡赛辛I的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，催化剂存在的条件下，将珠卡赛辛中间体IV与双烷基硼烷还原剂进行还原反应，得到所述的珠卡赛辛I即可；所述的珠卡赛辛I的制备方法可以采用本领域中该类还原反应的常规方法，本专利技术中特别优选以下反应方法和条件：在所述的珠卡赛辛I的制备方法中，所述的有机溶剂优选醚类溶剂；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种。在所述的珠卡赛辛I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的珠卡赛辛中间体IV的体积质量比值优选1mL/g～20mL/g，进一步优选2mL/g～10mL/g，7mL/g、5mL/g或10mL/g。在所述的珠卡赛辛I的制备方法中，所述的双烷基硼烷还原剂是指两个相同的烷基取代单硼烷(BH3)中的两个氢原子得到的化合物，优选9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)、二环己基硼烷和二蒎烯基硼烷中的一种或多种。在所述的珠卡赛辛I的制备方法中，所述的双烷基硼烷还原剂与所述的珠卡赛辛中间体IV的摩尔比值优选1.0～5.0，进一步优选1.0～2.0，例如1.25、1.13或1.5。在所述的珠卡赛辛I的制备方法中，所述的还原反应的温度优选0～60℃，进一步优选5℃～45℃，例如20℃～25℃、10℃～15℃或30℃～35℃。在所述的珠卡赛辛I的制备方法中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如HPLC)进行监测，一般以HPLC监测所述的珠卡赛辛中间体IV不大于1.0％以及E式异构体不大于0.2％为反应的终点，所述的还原反应的时间优选2小时～24小时，进一步优选4小时～12小时，例如4小时～6小时、6小时～8小时或10小时～12小时。所述的珠卡赛辛I的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。所述的珠卡赛辛I的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，淬灭反应，酸化、调节pH至7左右、过滤、除去溶剂、萃取、洗涤、除去溶剂得到珠卡赛辛I粗品。所述的过滤、除去溶剂、萃取和洗涤可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的淬灭反应优选采用有机酸的醇溶液。所述的有机酸优选乙酸、丙酸和苯甲酸中的一种或多种。所述的醇优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的“有机酸的醇溶液”优选乙酸的甲醇溶液、丙酸的乙醇溶液或苯甲酸的异丙醇溶液。所述的醇与所述的珠卡赛辛中间体IV的摩尔比值优选1.0～10.0，进一步优选2.0～5.0，例如2.5、3.5或4.5。所述的有机酸与所述的醇的质量比值优选0.002～0.05，特别优选0.005、0.009或0.0025。所述的淬灭反应的温度优选20℃～90℃，进一步优选30℃～60℃，例如35℃～40℃或45℃～50℃。所述的淬灭反应的时间优选1小时～12小时，进一步优选2小时本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种珠卡赛辛I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：有机溶剂中，催化剂存在的条件下，将珠卡赛辛中间体IV与双烷基硼烷还原剂进行还原反应，得到所述的珠卡赛辛I即可；

【技术特征摘要】
1.一种珠卡赛辛I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：有机溶剂中，催化剂存在的条件下，将珠卡赛辛中间体IV与双烷基硼烷还原剂进行还原反应，得到所述的珠卡赛辛I即可；2.如权利要求1所述的珠卡赛辛I的制备方法，其特征在于：在所述的珠卡赛辛I的制备方法中，所述的双烷基硼烷还原剂为9-硼双环[3.3.1]壬烷、二环己基硼烷和二蒎烯基硼烷中的一种或多种。3.如权利要求1所述的珠卡赛辛I的制备方法，其特征在于：在所述的珠卡赛辛I的制备方法中，所述的有机溶剂为醚类溶剂；和/或，在所述的珠卡赛辛I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的珠卡赛辛中间体IV的体积质量比值为1mL/g～20mL/g；和/或，在所述的珠卡赛辛I的制备方法中，所述的双烷基硼烷还原剂与所述的珠卡赛辛中间体IV的摩尔比值为1.0～5.0；和/或，在所述的珠卡赛辛I的制备方法中，所述的还原反应的温度为0～60℃；和/或，在所述的珠卡赛辛I的制备方法中，所述的还原反应的时间为2小时～24小时；和/或，所述的珠卡赛辛I的制备方法在保护气体保护下进行。4.如权利要求3所述的珠卡赛辛I的制备方法，其特征在于：在所述的珠卡赛辛I的制备方法中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种；和/或，在所述的珠卡赛辛I的制备方法中，所述的醚类溶剂与所述的珠卡赛辛中间体IV的体积质量比值为2mL/g～10mL/g；和/或，在所述的珠卡赛辛I的制备方法中，所述的双烷基硼烷还原剂与所述的珠卡赛辛中间体IV的摩尔比值为1.0～2.0；和/或，在所述的珠卡赛辛I的制备方法中，所述的还原反应的温度为5～45℃；和/或，在所述的珠卡赛辛I的制备方法中，所述的还原反应的时间为4小时～12小时；和/或，当所述的珠卡赛辛I的制备方法在保护气体保护下进行时，所述的保护气体为氮气和/或氩气。5.如权利要求1所述的珠卡赛辛I的制备方法，其特征在于：所述的珠卡赛辛I的制备方法进一步包括珠卡赛辛中间体IV的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，有机碱存在下，将珠卡赛辛中间体III与3-甲氧基-4-羟基苄胺进行缩合反应得到所述的珠卡赛辛中间体IV即可；6.如权利要求5所述的珠卡赛辛I的制备方法，其特征在于：在所述的珠卡赛辛中间体IV的制备方法中，所述的有机溶剂为腈类溶剂、卤代烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；和/或，在所述的珠卡赛辛中间体IV的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的珠卡赛辛中间体III的体积质量比值为1mL/g～20mL/g；和/或，在所述的珠卡赛辛中间体IV的制备方法中，所述的有机碱为三乙烯二胺、二异丙基乙基胺和三乙胺中的一种或多种；和/或，在所述的珠卡赛辛中间体IV的制备方法中，所述的有机碱与所述的珠卡赛辛中间体III的摩尔比值为1～5；和/或，在所述的珠卡赛辛中间体IV的制备方法中，所述的3-甲氧基-4-羟基苄胺与所述的珠卡赛辛中间体III摩尔比值为1～3；和/或，在所述的珠卡赛辛中间体IV的制备方法中，所述的缩合反应温度为0～60℃；和/或，在所述的珠卡赛辛中间体IV的制备方法中，所述的缩合反应的时间为1小时～8小时；和/或，所述的珠卡赛辛中间体IV的制备方法在保护气体保护下进行；和/或，所述的珠卡赛辛中间体IV的制备方法采用以下步骤：向有机溶剂、有机碱和3-甲氧基-4-羟基苄胺的混...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈健，于冲冲，刘胜辉，王笑天，
申请(专利权)人：上海博志研新药物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31