一种造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，以5‑氨基‑N,N‑双(2,3‑二羟基丙基)‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺为原料，以水为溶剂，加入浓硫酸、碘、碘酸，在一定温度下进行反应；对反应液降温调节pH，降温析晶，抽滤，烘干，再进一步分离提纯后，得到高纯度的目标产物5‑氨基‑N‑(2,3‑二羟基丙基)‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺。本发明专利技术工艺加入碘酸与碘，来提供一定的氧化性的同时，抑制了脱碘反应。同时加入少量浓硫酸，来提供一个酸性环境以及部分氧化性。本发明专利技术化合物Ⅲ制备过程中，选择使用氧化剂在酸性条件下高温反应的方法相对于通氨来讲，更为简单与方便。

A synthetic method for the key intermediate of iodix E impurity

The invention discloses a method for synthesizing the key intermediate of ioxanol impurity E, a contrast agent, using 5 amino N, N (2,3 dihydroxypropyl) 2,4,6 triiodine 1,3 phthalamide as raw material, water as solvent, concentrated sulfuric acid, iodic acid, to react at a certain temperature, and adjust the pH of the reaction solution by cooling down. After cooling, crystallization, filtration, drying and further separation and purification, the target product of high purity, 5 amino N (2,3 dihydroxypropyl) 2,4,6 triiodine 1,3 phthalamide, was obtained. The process of the invention adds iodic acid and iodine to provide a certain degree of oxidation, while suppressing deiodinated reaction. At the same time, a small amount of concentrated sulfuric acid is added to provide an acidic environment and partial oxidation. In the preparation process of compound III of the invention, the method of selecting oxidant to react at high temperature under acidic conditions is simpler and more convenient than that of ammonia.

【技术实现步骤摘要】
一种造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法
本专利技术涉及有机化合物制备
，具体涉及一种造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法。
技术介绍
造影剂碘克沙醇(Ⅰ)药典中对于杂质E(Ⅱ)作出了明确要求，而化合物(Ⅲ)则是引起杂质E(Ⅱ)产生的主要原因。由于化合物(Ⅲ)会随着反应带入碘克沙醇(Ⅰ)中，并且由于物质理化性质及极性差距不大，在后续反应中很难去除。所以对于化合物(Ⅲ)的制备和研究是碘克沙醇(Ⅰ)质量研究中必不可少的。在US5698739A中，以5-硝基间苯二甲酸单甲酯为原料，经过与氨基甘油酯交换，还原，然后碘化后，加入醋酐酰化之后，通入氨气得到目标产物，即化合物(Ⅲ)。其路线选择是以羧酸与氨反应制备酰胺的方式，但由于该反应条件需要较高的无水环境，否则更多的情况是发生的NH3与-COOH进行的酸碱中和反应，而产生其相对应的羧酸铵盐。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，以解决现有技术的不足。本专利技术采用以下技术方案：一种造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，以5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为原料，以水为溶剂，加入浓硫酸、碘、碘酸，在一定温度下进行反应；对反应液降温调节pH，继续降温析晶，抽滤，烘干，再进一步分离提纯后，得到高纯度的目标产物5-氨基-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。进一步地，5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与碘酸的摩尔比小于等于1:0.7。进一步地，5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与碘的摩尔比小于等于1:0.35。进一步地，浓硫酸的量维持反应体系pH小于等于1.5。进一步地，在80-100℃下进行反应。进一步地，采用LX-16树脂进一步分离提纯后，得到高纯度的目标产物。本专利技术的有益效果：本专利技术通过强氧化剂在高温的条件下，让-C-N-发生断裂，但是由于在氧化剂的情况下，苯环上的碘也会有部分分解而变成游离碘，或者碘离子，所以针对这一问题，本专利技术工艺加入碘酸与碘，来提供一定的氧化性的同时，抑制了脱碘反应。同时加入少量浓硫酸，来提供一个酸性环境以及部分氧化性。本专利技术化合物Ⅲ制备过程中，选择使用氧化剂在酸性条件下高温反应的方法相对于通氨来讲，更为简单与方便。使用水作为反应溶剂，能够很好的分离目标产物(Ⅲ)与产生的副产物丙二醇和一些其他的衍生产物。使用LX-18树脂分离提纯目标产物(Ⅲ)，能够很简单的得到高纯度的目标产物(Ⅲ)。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本专利技术，但并不用来限定本专利技术的实施范围。一种造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，以5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为原料，以水为溶剂，加入浓硫酸、碘、碘酸，在80-100℃下进行反应；对反应液降温调节pH，继续降温析晶，抽滤，烘干，再采用LX-16树脂进一步分离提纯后，得到高纯度的目标产物5-氨基-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。其中，5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与碘酸的摩尔比小于等于1:0.7；5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与碘的摩尔比小于等于1:0.35；浓硫酸的量维持反应体系pH小于等于1.5。合成路线如下：实施例1制备5-氨基-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺70g的5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺加入500ml的反应瓶中，加入420g的去离子水，加入5g的98％浓硫酸，17g的碘，22g的碘酸，升温至90℃，保温搅拌反应25h，反应液取样，HPLC检测，其中目标产物含量约为40％，降温至60℃，滴加10％水合肼，调节至反应液KI-淀粉试纸不显色后，使用液碱调节pH至7.5，降温至10℃析晶搅拌24h，抽滤，得到黄褐色固体，60℃常压烘干，得到18g固体，HPLC检测，目标产物含量为70％，收率30％。实施例25-氨基-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的分离提纯将实施例1的产物18g加入500ml反应瓶内，加入200ml去离子水，升温至60℃溶清后，降温至室温，加入LX-18树脂柱中，使用去离子水洗脱，洗脱至目标产物开始流出后，使用30v/v％的甲醇水溶液洗脱，洗脱至流出液中目标产物含量低于80％后，停止洗脱，将含有目标产物的洗脱液减压蒸干，溜出甲醇后得到白色固体，加入100g去离子水升温溶清，降温至7℃析晶20h，抽滤，得到白色固体，烘干后得到HPLC含量98％的目标产物，12g，收率19％。实施例3制备5-氨基-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺将70g的5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺加入500ml的反应瓶内，加入300g的去离子水，加入9g的98％浓硫酸，15g的碘，19g的碘酸，升温至85℃，保温搅拌反应24h，反应液取样，HPLC检测，其中目标产物含量约为74％，降温至60℃，加入10％的水合肼调节至反应液KI-淀粉试纸不显色后，使用液碱调节pH至7.5，降温至10℃析晶搅拌24h，抽滤，得到金黄色固体，65℃常压烘干，得到40g固体，HPLC检测，目标产物含量为83％，收率66％。实施例45-氨基-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的分离提纯将实施例3中的产物40g加入500ml反应瓶内，加入400g的去离子水，升温至固体完全溶清，降温至常温后，加入LX-18的树脂柱中，使用去离子水洗脱，洗脱至目标产物流出后，使用10v/v％的甲醇水溶液洗脱，洗脱至流出液中目标产物含量低于80％后，停止洗脱，将含有目标产物的洗脱液减压蒸馏，溜出甲醇后得到白色固体，加入100g去离子水升温溶清，降温至7℃析晶20h，抽滤，得到白色固体，烘干后得到HPLC含量99％的目标产物，27g，收率45％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，其特征在于，以5‑氨基‑N,N‑双(2,3‑二羟基丙基)‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺为原料，以水为溶剂，加入浓硫酸、碘、碘酸，在一定温度下进行反应；对反应液降温调节pH，继续降温析晶，抽滤，烘干，再进一步分离提纯后，得到高纯度的目标产物5‑氨基‑N‑(2,3‑二羟基丙基)‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺。

【技术特征摘要】
1.一种造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，其特征在于，以5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为原料，以水为溶剂，加入浓硫酸、碘、碘酸，在一定温度下进行反应；对反应液降温调节pH，继续降温析晶，抽滤，烘干，再进一步分离提纯后，得到高纯度的目标产物5-氨基-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。2.根据权利要求1所述的造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，其特征在于，5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与碘酸的摩尔比小于等于1:0....

【专利技术属性】
技术研发人员：赵旭，怀哲明，刘兆峰，虞选旺，陈昌略，夏蕴川，
申请(专利权)人：浙江海洲制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33