一种药物复合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开一种药物复合物，其组分包括：具有配位能力的金属离子、小分子药物，茶多酚和外围分子，外围分子包括可溶性骨架高分子和多酚，或可溶性骨架高分子、多酚和荧光分子。本发明专利技术还公开该药物复合物的制备方法与在药物递送，药物体内成像与跟踪，制备肿瘤诊断制剂，或制备精准治疗制剂中的应用或用途。该药物复合物能够被动靶向肿瘤细胞，能够起到治疗肿瘤的协同作用。

【技术实现步骤摘要】
一种药物复合物及其制备方法与应用
本专利技术属于医学领域，涉及一种载药系统及其制备方法与应用，特别涉及一种自组装表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)纳米粒子载药系统制备及协同用药的应用。
技术介绍
表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechingallate，EGCG)属于儿茶酚素家族，主要是来源于绿茶中的茶多酚化合物。EGCG是一种典型的多酚类化合物，因结构中拥有活性的没食子儿茶酚基团和没食子儿茶酸酯基团，所以EGCG具有强抗氧化性，可作为强抗氧化剂清除体内自由基。近期研究发现EGCG可抑制CBR1蛋白从而阻断阿霉素(DOX)转化成阿霉素醇(DOXOL)，从而提高DOX的抗癌药效，同时EGCG被誉为广谱性疾病干预补充物用于辅助治疗一些与年龄相关的疾病，例如癌症、糖尿病和组织退让性疾病。由于EGCG结构稳定性较差，在体内生物利用度低，单独使用EGCG作为抗氧化、抗炎症和抗癌药具有用量大，效率低等缺点，将EGCG与小分子抗癌药物如阿霉素DOX协同用药不仅能提高小分子抗癌药物的疗效还可以大大降低其毒副作用。目前研究主要使用两种技术方法实现EGCG协同小分子抗癌药物的功能。一种用纳米脂质体包裹EGCG和小分子抗癌药物构成纳米脂质体载药系统；另一种将EGCG共价偶联PEG形成两亲性嵌段共聚合物后自组装包裹小分子抗癌药物提高EGCG的稳定性，从而实现EGCG和小分子抗癌药物协同用药并提高小分子药物药效的目的。将脂质体作为EGCG和DOX共担载的药物载体，利用脂质体亲水性和疏水性的原理将水溶性较好的EGCG和DOX包裹在脂质体内，实现EGCG和DOX的协同治疗，旨在提高EGCG的稳定性和体内生物利用度，从而提高DOX的药效。但传统型脂质体剂型存在药物包封率低，纳米药物载体稳定性差和粒子尺寸较大等缺点，且释放EGCG单体后EGCG仍存在稳定性差和生物利用度低等缺点，因此并没有较好的实现EGCG辅助DOX协同用药的作用。利用“加特曼-科赫反应”，将PEG-COOH与多巴胺的A环发应生成PEG-多酚两亲性嵌段共聚合物，进一步在与Fe3+离子水中自组装成共同担载EGCG和DOX的纳米胶束载药系统，旨在实现EGCG和DOX的协同作用，提高小分子抗癌药物DOX的药效。但由两亲性嵌段共聚合物所包裹小分子药物自组装成的纳米胶束药物载体仍存在在体内分散成大分子的两亲性嵌段共聚合物，很难释放出功能性EGCG，实现EGCG与小分子抗癌药物的协同作用。
技术实现思路
为了解决现有技术的不足，本专利技术应用金属-多酚配位化学合成技术制备含多酚小分子药物阿霉素Fe3+-DOX/Fe3+-小分子药物-多酚作为纳米药物载体的内核，Fe3+-EGCG为纳米粒子载药系统的表面，Fe3+-PEG-多酚/PEG-荧光染料-多酚作为纳米粒子载药系统外围，自组装新型纳米粒子载药系统，以Fe3+-多酚配位为纳米粒子诊疗剂骨架，共担载DOX/小分子药物、荧光染料和EGCG，从而得到新型纳米粒子载药系统DFEPNPs。利用“荧光染料→监测药物分布及代谢”、“EGCG和Fe3+清除H2O2→氧自由基ROS，EGCG抑制CBR1蛋白”和“增强小分药物/化疗药物疗效”相结合，杀死肿瘤细胞，实现分子影像与化疗的精准治疗。本专利技术技术利用金属-多酚配位法，通过DOX与Fe3+配位，EGCG与Fe3+配位，PEG-荧光染料-多巴胺与Fe3+配位，从而自组装成DFEPNPs纳米粒子载药系统，利用“荧光染料→监测药物分布及肿瘤位置”、“EGCG和Fe3+清除H2O2→氧自由基ROS,EGCG抑制CBR1蛋白”和“增强小分子药物/化疗药物疗效”相结合，并利用肿瘤细胞比正常细胞代谢旺盛的特点，可被动靶向肿瘤细胞，杀死肿瘤细胞，实现分子影像与化疗的精准治疗。本专利技术专利利用化学配位法，通过第一步小分子药物如阿霉素，或是多酚-小分子药物(紫杉醇，多西紫杉醇等)与三价铁配位作为在药物载体的内核Fe3+-DOX，第二步将具有活性部位的没食子儿茶酚基团和没食子儿茶酸酯基团的ECCG与过量的三价铁离子形成配位化合物作为小分子药物载药系统的表面Fe3+-EGCG，第三步PEG-多酚/PEG-多酚-荧光染料进一步与过量铁离子配位形成纳米载药系统的外围Fe3+-PEG-多酚/PEG-荧光染料-多酚，增加其生物相容性/标记功能，从而自组装成DFEPNPs纳米粒子载药系统，利用“荧光染料→监测药物分布及肿瘤位置”、“EGCG和Fe3+清除H2O2→氧自由基ROS,ECGC抑制CBR1蛋白”和“增强小分子药物/化疗药物疗效”相结合，杀死肿瘤细胞，实现分子影像与化疗的精准治疗。1.金属-多酚配位化学合成技术制备含多酚小分子药物阿霉素DOX-Fe3+/小分子药物-多酚作为内核，EGCG-Fe3+为纳米粒子载药系统的表面，PEG-多酚/PEG-荧光染料-多酚-Fe3+作为纳米粒子载药系统外围，自组装新型纳米粒子载药系统，以Fe3+-多酚配位为纳米粒子诊疗剂骨架，共担载DOX/小分子药物、荧光染料和EGCG，从而得到新型纳米粒子载药系统DFEPNPs。克服传统脂质体剂型药物包封率低，稳定性差等缺点，同时避免两亲性嵌段聚合物自组成包裹DOX的纳米胶束载药系统在体内分解成大分子两亲性嵌段聚合物PEG-EGCG，很难释放自由EGCG，从而降低EGCG抗氧化性，抗癌等功能，不能实现EGCG+DOX协同用药和提高DOX药效的目的。DFEPNPs具有载药量高，稳定性好，能实现EGCG和小分子药物协同用药及提高小分子药物药效等优势。2.DOX作为一线小分子抗癌药物，但存在DOX在CBR1蛋白催化下转化成DOXOL，降低DOX抗癌药效，增加了DOX的心脏毒性。EGCG可抑制CBR1蛋白从而阻断DOX转化成DOXOL，增强DOX的药效，减少其心脏毒性。3.EGCG作为强还原剂具有稳定性差，生物利用度差等缺点，利用Fe3+-多酚-PEG为平台可增加EGCG的稳定性，提高在体内的生物利用度，从而增强小分子药物的药效。4.利用两端羧基或是一端羧基一端氨基PEG分别共价偶联荧光染料及多酚(多巴胺)制备PEG-荧光染料-多酚(多巴胺)与Fe3+配位形成纳米载药系统的外围，“荧光染料→监测药物分布及肿瘤位置”、“EGCG和Fe3+清除H2O2→氧自由基ROS,EGCG抑制CBR1蛋白”和“增强小分子药物/化疗药物疗效”相结合，杀死肿瘤细胞，实现分子影像与化疗的精准治疗。5.利用肿瘤细胞比正常细胞新陈代谢旺盛，多摄取纳米药物载体，使纳米药物载体滞留在肿瘤细胞如图3,4或是肿瘤组织如图5，实现纳米药物载体被动靶向肿瘤细胞和肿瘤组织，取得较好的肿瘤抑制率如图6。较为具体地，本专利技术第一方面提供了一种药物复合物，所述药物复合物的组分包括：具有配位能力的金属离子、小分子药物，茶多酚和外围分子，所述外围分子包括可溶性骨架高分子和多酚，或可溶性骨架高分子、多酚和荧光分子。在一些实施方式中，所述具有配位能力的金属离子选自三价铁离子、二价锌离子或其组合；可选地，所述小分子药物是具有酚羟基的小分子药物；可选地，所述小分子药物选自阿霉素，柔红霉素，紫杉醇，多西紫杉醇，吉西他滨，培美曲塞，铂类药物，恩曲他滨，替诺福韦二吡呋酯或其中任意种的组合；可选地，所述茶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物复合物，所述药物复合物的组分包括：具有配位能力的金属离子、小分子药物，茶多酚和外围分子，所述外围分子包括可溶性骨架高分子和多酚，或可溶性骨架高分子、多酚和荧光分子。

【技术特征摘要】
1.一种药物复合物，所述药物复合物的组分包括：具有配位能力的金属离子、小分子药物，茶多酚和外围分子，所述外围分子包括可溶性骨架高分子和多酚，或可溶性骨架高分子、多酚和荧光分子。2.如权利要求1所述的药物复合物，其特征在于所述具有配位能力的金属离子选自三价铁离子、二价锌离子或其组合；可选地，所述小分子药物是具有酚羟基的小分子药物；可选地，所述小分子药物选自阿霉素，柔红霉素，紫杉醇，多西紫杉醇，吉西他滨，培美曲塞，铂类药物，恩曲他滨，替诺福韦二吡呋酯或其中任意种的组合；可选地，所述茶多酚选自表没食子儿茶素没食子酸酯，儿茶素、表儿茶素,没食子儿茶素,表没食子儿茶素,表儿茶素没食子酸酯或其中任意种的组合；可选地，所述可溶性骨架高分子为聚乙二醇分子；可选地，所述多酚选自多巴胺、5-羟基多巴胺或其组合；可选地，所述荧光分子选自AlexaFluor488，ICG，Ce6，亚甲蓝，荧光素纳，5-ALA，FITC，罗丹明；可选地，所述可溶性骨架高分子和所述多酚共价连接，或所述可溶性骨架高分子分别与所述多酚和所述荧光分子共价连接；优选地，所述具有配位能力的金属离子选自三价铁离子；所述小分子药物选自阿霉素；所述茶多酚选自表没食子儿茶素没食子酸酯，所述可溶性骨架高分子为聚乙二醇分子；所述多酚选自多巴胺；所述荧光分子选自AlexaFluor488。3.如权利要求1或2所述的药物复合物，其特征在于，在所述药物复合物的微观结构中，所述具有配位能力的金属离子为配位离子中心，单个所述具有配位能力的金属离子分别单独或同时与所述小分子药物多酚、所述茶多酚和所述外围分子中的所述多酚配位，所述小分子药物为所述药物复合物的内核，所述茶多酚为所述药物复合物的表面，所述外围分子位于所述药物复合物的外围。4.一种药物运载体，所述药物运载体的组分包括：具有配位能力的金属离子、茶多酚和外围分子，所述外围分子包括可溶性骨架高分子和多酚，或可溶性骨架高分子、多酚和荧光分子；可选地，所述药物运载体运载的小分子药物是具有酚羟基的小分子药物；可选地，所述药物运载体运载的小分子药物选自阿霉素，柔红霉素，紫杉醇，多西紫杉醇，吉西他滨，培美曲塞，铂类药物，恩曲他滨，替诺福韦二吡呋酯或其中任意种的组合；可选地，所述具有配位能力的金属离子选自三价铁离子、二价锌离子或其组合；可选地，所述茶多酚选自表没食子儿茶素没食子酸酯，儿茶素、表儿茶素,没食子儿茶素,表没食子儿茶素,表儿茶素没食子酸酯或其中任意种的组合；可选地，所述可溶性骨架高分子为聚乙二醇分子；可选地，所述多酚选自多巴胺、5-羟基多巴胺或其组合；可选地，所述荧光分子选自AlexaFluor488，ICG，Ce6，亚甲蓝，荧光素纳，5-ALA，FITC，罗丹明；可选地，所述可溶性骨架高分子和所述多酚共价连接，或所述可溶性骨架高分子分别与所述多酚和所述荧光分子共价连接；优选地，所述具有配位能力的金属离子选自三价铁离子；所述药物运载体运载的小分子药物是阿霉素；所述茶多酚选自表没食子儿茶素没食子酸酯，所述可溶性骨架高分子为聚乙二醇分子；所述多酚选自多巴胺；所述荧光分子选自AlexaFluor488。5.一种权利要求1-3中任一项的药物复合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：A)将所述小分子药物溶液加入所述具有配位能力的金属离子的可溶性金属盐溶液，形成含有第一配位复合物的第一溶液；B)将所述茶多酚溶液加入所述第一溶液，形成含有第二配位复合物的第二溶液；C)将所述外壳分子溶液加入所述第二溶液，形成含有所述药物复合物的第三溶液。6....

【专利技术属性】
技术研发人员：单玲玲，代云路，陈小元，
申请(专利权)人：单玲玲，
类型：发明
国别省市：安徽,34