纳米药物载体Au/MnO2及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种纳米药物载体Au/MnO2，该纳米药物载体为核壳结构，以金纳米棒AuNRs为核，介孔二氧化锰MnO2为壳；其制备方法先采用种子生长法制备AuNRs，然后利用碱性或中性环境中高锰酸钾与无水乙醇反应，在AuNRs表面包覆上具有介孔结构的MnO2，在提高AuNRs光热稳定性的同时，达到对药物负载的目的；将MnO2与AuNRs结合，可以有效地提高其协同治疗效果，在进一步杀伤原始肿瘤的同时，可通过与肿瘤微环境中存在的GSH、H

Nano-drug carrier Au/MnO_2 and its preparation method and Application

The invention discloses a nano-drug carrier Au/MnO 2, which is core-shell structure, gold nanorod AuNRs as core and mesoporous manganese dioxide MnO 2 as shell. The preparation method first uses seed growth method to prepare AuNRs, and then uses potassium permanganate in alkaline or neutral environment to react with anhydrous ethanol and coat AuNRs surface. MnO 2 with mesoporous structure can improve the photothermal stability of AuNRs and achieve the goal of drug loading. Combining MnO 2 with AuNRs can effectively improve the synergistic therapeutic effect of AuNRs. While further killing primary tumors, it can also kill GSH and H in the microenvironment of tumors.

【技术实现步骤摘要】
纳米药物载体Au/MnO2及其制备方法与应用
本专利技术属于药物载体技术，具体涉及一种纳米药物载体Au/MnO2及其制备方法与应用。
技术介绍
2017年世界卫生组织(WHO)发布数据表明，世界各国每年死于癌症的总人数高达880万，约占全年死亡总人数的1/6，而且每年新发癌症病例高达1400万，预计到2030年，每年的新增病例将达到2100万，癌症依旧是严重危害人类生命健康和寿命的主要疾病之一。无论是死亡人数还是新增病例，中国均居全球首位。金纳米棒(AuNRs)在可见或近红外光(NIR)区具有可调的表面等离子体共振(SPR)性质和良好的生物相容性，在NIR激光照射时可通过光热转换效应成为局域化热源，不仅可以用于光热治疗，在药物控制释放领域也显现出令人瞩目的应用前景。但是,AuNRs为棒状实心结构，载药量并不理想。此外,NIR激光照射可使AuNRs的局部温度迅速升高，来不及散去的热量会使AuNRs由棒状变为球状，从而丧失NIR光热转换性能。将AuNRs与具有介孔结构的无机基底结合是提高AuNRs稳定性，并赋予其较高载药率的一种有效途径，不但可将其作为药物载体用于药物的控制释放，还可利用AuNRs的光热转换效应产生的热量杀死肿瘤细胞，实现化学治疗和光热治疗的一体化。传统治疗方法如手术治疗和化学治疗等，虽然具有一定的治疗效果，但是都存在明显的局限性。它们都是直接切除或杀灭肿瘤细胞，没能改变肿瘤的微环境，使复发和转化率居高不下。肿瘤的微环境常常表现为高乳酸、高过氧化氢(H2O2)、高谷胱甘肽(GSH)、低pH值以及乏氧等，这些因素极大地降低了肿瘤的治疗效果，增加了肿瘤的复发和转化率。研究表明，细胞中H2O2含量的升高可诱导细胞恶性转化，为此，本专利技术设计了将二氧化锰(MnO2)与AuNRs结合，MnO2可催化肿瘤中高浓度的H2O2分解为氧气，既解决了肿瘤的乏氧问题，又抑制了肿瘤的转化。MnO2还可与肿瘤中高浓度的乳酸和GSH发生氧化还原反应分解为Mn2+,赋予纳米载体pH/GSH响应性而达到在肿瘤环境的药物控释目的。另外，MnO2不仅具有杀死肿瘤细胞和改善肿瘤微环境的效果，而且产生的Mn2+可通过肾脏完全排出，具有极好的生物相容性(G.Yang.Nat.Commun.,2017,8:902)。目前为止，鲜有文献以及专利报道MnO2基杂化材料应用于包载抗肿瘤药物。
技术实现思路
专利技术目的：鉴于现有癌症治疗和药物载体存在的上述问题，本专利技术提供了一种高载药量NIR/pH/GSH多重响应型抗肿瘤纳米药物载体及其制备方法，以及将其用以包载抗肿瘤药物的应用。技术方案：为了解决以上技术问题，本专利技术所述的纳米药物载体Au/MnO2，该纳米药物载体为核壳结构，以金纳米棒AuNRs为核，介孔MnO2为壳；其中，金纳米棒长度为5-200nm，长径比为1-30，包覆于其表面的壳层为具有介孔结构的二氧化锰，其壳层厚度为0.1-500nm，孔径大小为0.1-100nm。优选的，所述金纳米棒长径比为1-20，进一步优选的为2-6，最优选为2.5-4.5，上述更优选的长径比更有利于达到肿瘤组织并适于通过NIR激光控制。本专利技术纳米药物载体Au/MnO2的制备方法，包括以下步骤：(1)制备AuNRs的种子溶液：将CTAB溶于去离子水中，然后逐滴加入HAuCl4溶液，直至溶液颜色由无色透明变为金黄色，恒温水浴并搅拌，迅速加入NaBH4溶液并剧烈搅拌，得到AuNRs种子溶液；(2)制备AuNRs的生长溶液：将CTAB溶于去离子水中，加入HAuCl4溶液，搅拌混匀后加入AgNO3溶液，搅拌均匀后加入抗坏血酸溶液，再迅速加入步骤(1)配制的种子溶液即可；(3)制备介孔MnO2包覆AuNRs纳米药物载体：将步骤(2)制备所得AuNRs的生长溶液离心，往离心后的沉淀中加去离子水，搅拌加入KMnO4，持续搅拌溶解后逐滴加入无水乙醇，水浴保持20-50℃匀速搅拌反应0.5-96h；采用低速和高速离心分别除去少量沉淀和上层清液，反复离心水洗，得到介孔MnO2包覆AuNRs纳米药物载体。进一步的，步骤(1)中，CTAB浓度为0.02-0.07g/mL，HAuCl4溶液浓度为0.1-50mmol/L，NaBH4溶液浓度为0.01-1mol/L；其中，CTAB溶液和HAuCl4溶液体积比为1-200:1，NaBH4溶液和HAuCl4溶液的体积比1-12:1。步骤(1)中，所述恒温水浴并搅拌是指在20-50℃恒温水浴中搅拌1-60min。优选的，步骤(1)为：将0.3-0.4g十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)溶于8-10mL去离子水中，在CTAB溶液中加入90-100uL浓度为25mmol/L的氯金酸(HAuCl4)溶液，并在28℃恒温水浴中匀速搅拌10min，然后将0.5-1ml浓度为0.01mol/L的硼氢化钠(NaBH4)溶液迅速加入以上混合溶液中并剧烈搅拌2min，种子溶液配制完成。进一步的，步骤(2)中，CTAB浓度为0.02-0.07g/mL，HAuCl4溶液浓度为0.1-50mmol/L，AgNO3溶液浓度为0.01-10mmol/L，抗坏血酸(Vc)溶液浓度为0.01-0.15mol/L；其中，CTAB溶液和HAuCl4溶液体积比为1-100:1，AgNO3溶液和HAuCl4溶液的体积比1-2:1，AgNO3溶液和抗坏血酸溶液的体积比1-6:1；种子溶液和抗坏血酸溶液体积比为1-3:1。优选的，步骤(2)为：在90-100mL去离子水中加入3-4g的CTAB，在30℃恒温水浴中匀速搅拌15min，待CTAB完全溶解后加入2.0-3.0mL浓度为25mmol/L的HAuCl4溶液，匀速搅拌5min使其混合均匀，加入1-3ml浓度为4mmol/L的AgNO3溶液，搅拌均匀后加入0.7mL浓度为0.0788mol/L的抗坏血酸(AA)溶液，溶液颜色迅速由金黄色变为无色透明，迅速向溶液中加入1.0mL步骤(1)配制的种子溶液，放入28℃恒温水浴中避光静置6h以上，即为AuNRs种子溶液。进一步的，步骤(3)中，加入KMnO4固体0.001-100mg，逐滴加入无水乙醇0.1-4mL；其中，KMnO4与无水乙醇配比(质量mg：体积mL)为1-40:1。优选的，步骤(3)中，搅拌溶解后逐滴加入无水乙醇，水浴保持20-50℃匀速搅拌反应12-48h。进一步的，步骤(3)中，往离心后的沉淀中加去离子水后，再加入浓度为0.01-0.2mol/L的氢氧化钠溶液，无水乙醇和氢氧化钠溶液体积比为1-4:1。优选的，步骤(3)中，水浴保持20-50℃匀速搅拌反应0.5-96h，然后将温度升高到50-90℃继续反应0.5-96h。升高温度不仅可以加快反应速率，而且有利于将反应进行地更加彻底，使纳米粒的结构更加稳定。优选的，步骤(3)为：往步骤(2)制得的AuNRs离心后的沉淀中加去离子水至100mL，向其中加入1-2mL浓度0.1mol/L氢氧化钠(NaOH)溶液，向混合物中加入1-40mgKMnO4，搅拌溶解后，在1.0h内将1-2mL无水乙醇(CH3CH2OH)逐滴加入其中，水浴保持30℃，维持此温度匀速搅拌使其反应，将其温度升高到50℃继续反应，低速和高速离心分别除去少量本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种纳米药物载体Au/MnO2，其特征在于，该纳米药物载体为核壳结构，以金纳米棒AuNRs为核，介孔MnO2为壳；其中，金纳米棒长度为5‑100nm，长径比为1‑30，包覆在其表面的壳层为具有介孔结构的二氧化锰，其壳层厚度为0.1‑500nm，孔径大小为0.1‑100nm。

【技术特征摘要】
1.一种纳米药物载体Au/MnO2，其特征在于，该纳米药物载体为核壳结构，以金纳米棒AuNRs为核，介孔MnO2为壳；其中，金纳米棒长度为5-100nm，长径比为1-30，包覆在其表面的壳层为具有介孔结构的二氧化锰，其壳层厚度为0.1-500nm，孔径大小为0.1-100nm。2.权利要求1所述纳米药物载体Au/MnO2的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)制备AuNRs的种子溶液：将CTAB溶于去离子水中，然后逐滴加入HAuCl4溶液，直至溶液颜色由无色透明变为金黄色，恒温水浴并搅拌，迅速加入NaBH4溶液并剧烈搅拌，得到AuNRs种子溶液；(2)制备AuNRs的生长溶液：将CTAB溶于去离子水中，加入HAuCl4溶液，搅拌混匀后加入AgNO3溶液，搅拌均匀后加入抗坏血酸溶液，再迅速加入步骤(1)配制的种子溶液即可；(3)制备介孔MnO2包覆AuNRs纳米药物载体：将步骤(2)制备所得AuNRs的生长溶液离心，往离心后的沉淀中加去离子水，搅拌加入KMnO4，持续搅拌溶解后逐滴加入无水乙醇，水浴保持20-50℃匀速搅拌反应0.5-96h；采用低速和高速离心分别除去少量沉淀和上层清液，反复离心水洗，得到介孔MnO2包覆AuNRs纳米药物载体。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，CTAB浓度为0.02-0.07g/mL，HAuCl4溶液浓度为0.1-50mmol/L，NaBH4溶液浓度为0.01-1m...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉远辉，张政，
申请(专利权)人：东南大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32