一种包含奥利司他的纳米微球及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种包含奥利司他的纳米微球及其制备方法和用途。本发明专利技术通过将奥利司他与共聚物混合制成纳米微球，使其可以溶于水溶液中，制备成口服剂或注射剂，并且克服了奥利司他口服生物利用率低的缺陷，提高生物利用度至75％以上，对肝细胞癌BEL‑7402细胞株与胃癌BGC‑823细胞株的抑制率高达20％以上，可广泛应用于肿瘤治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种包含奥利司他的纳米微球及其制备方法和用途
本专利技术属于医药
，具体涉及一种包含奥利司他的纳米微球及其制备方法和用途。
技术介绍
脂肪酸合成酶(Fattyacidsynthase，FAS)是脂肪酸合成的关键酶，该酶在正常细胞组织中处于低表达低活性的状态，而在乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、视网膜母细胞瘤等肿瘤组织具有较高的表达水平，因此，当前FAS被广泛认为是一个较理想的抗肿瘤治疗靶点。奥利司他(Orlistat)是上个世纪九十年代末在欧美上市、本世纪初在中国上市的脂肪酶抑制剂类减肥药，具有脂肪酶抑制剂的活性，因此该药的抗肿瘤作用近年来越来越受到关注。陈少波等人(陈少波,张厚德.奥利司他抗肿瘤的研究进展[J].医学综述,2015,21(15):2735-2737.)通过药理学试验发现，奥利司他可通过以下途径发挥其抗肿瘤作用：①直接作用于FAS；②干扰磷酯生物膜功能和新陈代谢、诱导细胞周期阻滞，抑制肿瘤细胞增殖；③阻断细胞信号传导通路、调控基因与相关蛋白，诱导肿瘤细胞凋亡；④抑制肿瘤血管形成、抑制肿瘤细胞伪足形成、调控黏附分子的表达，抑制肿瘤的侵袭与转移；⑤逆转肿瘤细胞的耐药性等。但奥利司他作为抗肿瘤药物面临以下两个技术难题：①常规口服制剂中的奥利司他生物利用度极低(<2％)，使其无法通过口服给药用于肿瘤的治疗；②奥利司他在水中的溶解度极低(<0.001g/100ml)，无法制成液体制剂通过注射给药用于肿瘤的治疗。纳米技术自其兴起以来，被医药科技人员密切关注，并应用于药物载体领域，具有以下特点：①载药微球的粒径在10～1000nm范围内，比表面积显着增大；②增加药物溶解度；③提高口服药物的溶出速率；④增强载药粒子(口服)的胃肠道黏膜黏附性；⑤增强口服药物的胃肠道稳定性；⑥增强载药粒子在起效部位或吸收部位的停留时间及面积；⑦增强药物的跨越黏膜屏障能力；⑧提高药物的口服生物利用度；⑨某些口服纳米给药系统还有缓释、控释、靶向功能等。中国专利申请CN107412196A公开了一种奥利司他纳米微球及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用，所述纳米微球由奥利司他和载药材料混合组成，所述载药材料为聚乙二醇-聚己内酯(mPEG-PCL)，该微球改变了奥利司他的疏水性质，并提高纳米微球对非小细胞肺癌A549、人乳腺癌细胞MCF7与人神经母瘤细胞SH-SY5Y的抗肿瘤活性。Bhargava-ShahA等人(Orlistatandantisense-miRNA-loadedPLGA-PEGnanoparticlesforenhancedtriplenegativebreastcancertherapy，(Bhargava-ShahAetc，(Nanomedicine(Lond).2016,11(3):235-47))公开了一种以PLGA-PEG为载体的纳米微球，该纳米微球显著提高了奥利司他对三阴性乳腺癌细胞的抗肿瘤活性。但上述两种含有奥利司他的纳米微球的口服生物利用度均无法满足疾病治疗的需求，且对胃癌和肝癌细胞的生长抑制率均较低。因此，迫切需要一种口服生物利用度高、可显著抑制胃癌和肝癌细胞生长的包含奥利司他的纳米微球。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种口服生物利用度高、可显著抑制胃癌和肝癌细胞生长的包含奥利司他的纳米微球及其制备方法和用途。为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种包含奥利司他的纳米微球，包括奥利司他和具有式(Ⅰ)结构的共聚物，所述奥利司他与共聚物的质量比为1:(1～10)；其中，所述式(Ⅰ)结构中，x为10或12，m:n为(50～76):(24～50)。进一步地，所述式(Ⅰ)结构中，x为10，m:n为(53～76):(24～47)，重均分子量为39900～61700。更进一步地，所述式(Ⅰ)结构中，x为10，m:n为76:24，重均分子量为61700。进一步地，所述式(Ⅰ)结构中，x为12，m:n为(50～76):(24～50)，重均分子量为18500～30900。更进一步地，所述式(Ⅰ)结构中，x为12，m:n比是76:24，重均分子量为25200。进一步地，所述纳米微球的平均粒径为10～100nm。另外的，本专利技术还提供了所述纳米微球的制备方法，包括以下步骤：S1、取共聚物溶于分散相中，配制成共聚物浓度为50～200mg/ml的油相基质溶液，再加入相应量的奥利司他，在100～800rpm的转速下搅拌10～30min，使其混合均匀，得溶液A；S2、取表面活性剂溶于水中，配制成表面活性剂的质量浓度为0.5～5％的水相溶液，得溶液B；S3、将步骤S1所得溶液A滴加到步骤S2所得溶液B中，使溶液B的体积为溶液A的4～20倍，500～2000rpm转速下搅拌10～14h，再于5000～15000rpm离心10～20min，沉淀用蒸馏水分散离心3～5次洗净表面活性剂，最后将沉淀冷冻干燥，即得；其中，所述步骤S1中的分散相选自乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮中的一种；所述步骤S2中的表面活性剂选自聚乙烯、明胶、羟丙甲基纤维素、吐温80中的一种。另外的，本专利技术还提供了所述纳米微球或所述制备方法在制备抗肿瘤药物中的用途。进一步地，所述肿瘤包括肝癌与胃癌。另外的，本专利技术还提供了一种抗肿瘤药，所述抗肿瘤药含有有效量的所述纳米微球或所述制备方法制备的纳米微球；所述抗肿瘤药可制成口服剂或注射剂。进一步地，所述口服剂还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。更进一步地，所述赋形剂包括柠檬酸和磷酸二钙。进一步地，所述口服剂还包含药学上可接受的填充剂。更进一步地，所述填充剂包括淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、山梨醇和硅酸。进一步地，所述口服剂还包含药学上可接受的粘合剂。更进一步地，所述粘合剂包括纤维素衍生物、淀粉、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和金合欢树胶。进一步地，所述口服剂还包含药学上可接受的崩解剂。更进一步地，所述崩解剂包括琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉、木薯淀粉、海藻酸、交联羧甲纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠。进一步地，所述口服剂还包含药学上可接受的溶液缓凝剂。更进一步地，所述溶液缓凝剂为石蜡。进一步地，所述口服剂还包含药学上可接受的吸收促进剂。更进一步地，所述吸收促进剂为季铵化合物。进一步地，所述口服剂还包含药学上可接受的润湿剂。更进一步地，所述润湿剂包括鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和硬脂酸镁。进一步地，所述口服剂还包含药学上可接受的吸附剂。更进一步地，所述吸附剂包括高岭土和皂粘土。进一步地，所述口服剂还包含药学上可接受的润滑剂。更进一步地，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚二醇、月桂基硫酸钠、硬脂富马酸钠中的一种或多种。本专利技术中，通过一系列的酰化、聚合反应，制备得到了具有式(Ⅰ)结构的共聚物，将该聚合物与奥利司他按照一定的配比制备成的纳米微球，可溶于水溶液中，制成口服剂的生物利用度显著提高，由试验例1可见，本专利技术试验例1～2制备的含有奥利司他的纳米微球口服生物利用率高达75％以上，显著提高了单独口服奥利司他的生物利用度，并且略高于对比例1～2制备的纳米微球。同时，本专利技术制备的奥利司他纳米微球还可显著抑制胃癌和肝癌细胞生长，由试验例2可以看出，本本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含奥利司他的纳米微球，其特征在于，包括奥利司他和具有式(Ⅰ)结构的共聚物，所述奥利司他与共聚物的质量比为1:(1～10)；

【技术特征摘要】
1.一种包含奥利司他的纳米微球，其特征在于，包括奥利司他和具有式(Ⅰ)结构的共聚物，所述奥利司他与共聚物的质量比为1:(1～10)；其中，所述式(Ⅰ)结构中，x为10或12，m:n为(50～76):(24～50)。2.根据权利要求1所述纳米微球，其特征在于，所述式(Ⅰ)结构中，x为10，m:n为(53～76):(24～47)，重均分子量为39900～61700。3.根据权利要求2所述纳米微球，其特征在于，所述式(Ⅰ)结构中，x为10，m:n为76:24，重均分子量为61700。4.根据权利要求1所述纳米微球，其特征在于，所述式(Ⅰ)结构中，x为12，m:n为(50～76):(24～50)，重均分子量为18500～30900。5.根据权利要求4所述纳米微球，其特征在于，所述式(Ⅰ)结构中，x为12，m:n比是76:24，重均分子量为25200。6.根据权利要求1所述纳米微球，其特征在于，所述纳米微球的平均粒径为10～100nm。7.根据权利要求1～6任一所述纳米微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、取共聚物溶于分散相中，配制成共聚物浓度...

【专利技术属性】
技术研发人员：向飞，杜志博，彭韪，
申请(专利权)人：中山万汉制药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44