含有奥利司他与二氢嘧啶类化合物的组合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了含有奥利司他与二氢嘧啶类化合物的组合物，所述的二氢嘧啶类化合物的具体定义见说明书：体外试验结果显示，奥利司他与本发明专利技术所述的二氢嘧啶类化合物在所述的摩尔比范围内能对Hep G2.2.15细胞内HBV DNA复制产生协同的抑制作用(联合用药指数CI<1)。

Composition containing orlistat and dihydropyrimidine compounds and application thereof

【技术实现步骤摘要】
含有奥利司他与二氢嘧啶类化合物的组合物及其用途
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及含有奥利司他与二氢嘧啶类化合物的组合物及其用途。
技术介绍
乙肝是由乙肝病毒(HBV)所致的一种具有潜在致死性的肝脏感染性疾病，能提高患者肝硬化与肝癌的死亡风险。世界卫生组织(WHO)指出，全球范围内约2570万人携带有HBV感染，而2015年共有88.7万人死于HBV，其中大部分死于HBV所致的包括肝硬化与肝细胞癌在内的并发症，因此HBV是全球各国共同面临的公共卫生挑战。EsserK等人在LipaseinhibitororlistatpreventshepatitisBvirusinfectionbytargetinganearlystepintheviruslifecycle一文(出处：AntiviralRes.2018Jan5；151:4-7.)发现，脂肪酶抑制剂类减肥药物奥利司他(orlistat)可通过作用于HBV病毒生命周期的早期阶段而阻止其感染宿主细胞，本申请人早期研究发现20μM的奥利司他对HBV病毒复制的抑制率约为30％(出处：CN108524472A)YuJ等人在Design,synthesis,andevaluationofnovelheteroaryldihydropyrimidinederivativesasnon-nucleosidehepatitisBvirusinhibitorsbyexploringthesolvent-exposedregion.一文(ChemBiolDrugDes.2020Jun；95(6):567-583.)中披露了多种具有抗乙肝病毒活性的二氢嘧啶类化合物，所述二氢嘧啶类化合物在20μM的受试浓度下对HBVDNA复制的抑制率在约0.4％～约97％之间。Ting-ChaoChou等人在Theoreticalbasis,experimentaldesign,andcomputerizedsimulationofsynergismandantagonismindrugcombinationstudies一文(出处：PharmacolRev.2006Sep；58(3):621-81)中指出，针对多靶点与单一靶点的联合用药的协同作用能带来诸多治疗效益，而联合用药是否产生协同或拮抗作用具有高度的不可预测性。而现有技术中暂无奥利司他与二氢嘧啶类化合物合用对HBV的DNA复制产生协同的抑制作用的技术启示。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种含有奥利司他与二氢嘧啶类化合物的组合物及其在制备用于治疗乙肝病毒感染的药物中的用途，所述组合物能对乙肝病毒的DNA复制产生协同的抑制作用。为了实现上述目的，本专利技术一方面提供了含有奥利司他与二氢嘧啶类化合物的组合物，其特征在于，所述的二氢嘧啶类化合物是选自：乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(甲基磺酰氨基甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(乙基磺酰氨基甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(丙基磺酰氨基甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(环丙基磺酰氨基甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-6-((噻吩-2-磺酰氨基)甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((吡啶-3-磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(苯基磺酰氨基甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((2-甲基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((3-甲基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-甲基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((2-硝基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((3-硝基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-硝基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-氟苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-甲氧基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-氰基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-6-((2,4,6-三甲基苯基磺酰氨基)甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((萘-2-磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(吗啉基甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，乙基6-((4-(2-氨基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，乙基6-((4-(3-氨基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-6-((4-(噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，乙基6-((4-(4-氨基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，乙基6-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-(1-羟基戊基)-1H本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.含有奥利司他与二氢嘧啶类化合物的组合物，其特征在于，所述的二氢嘧啶类化合物是选自：/n乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(甲基磺酰氨基甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，/n乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(乙基磺酰氨基甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，/n乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(丙基磺酰氨基甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，/n乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(环丙基磺酰氨基甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，/n乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-6-((噻吩-2-磺酰氨基)甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，/n乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((吡啶-3-磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，/n乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(苯基磺酰氨基甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，/n乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((2-甲基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，/n乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((3-甲基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，/n乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-甲基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，/n乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((2-硝基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，/n乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((3-硝基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，/n乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-硝基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，/n乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-氟苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，/n乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-甲氧基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，/n乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-氰基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，/n乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-6-((2,4,6-三甲基苯基磺酰氨基)甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，/n乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((萘-2-磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，/n乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(吗啉基甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，/n乙基6-((4-(2-氨基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，/n乙基6-((4-(3-氨基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，/n乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，/n乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-6-((4-(噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，/n乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，/n乙基6-((4-(4-氨基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，/n乙基6-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，/n乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-(1-羟基戊基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，/n乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-((4-甲基苯甲酰氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，与/n乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-6-((4-((2,4,6-三甲基苯基磺酰氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯中的一种...

【技术特征摘要】
1.含有奥利司他与二氢嘧啶类化合物的组合物，其特征在于，所述的二氢嘧啶类化合物是选自：
乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(甲基磺酰氨基甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，
乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(乙基磺酰氨基甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，
乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(丙基磺酰氨基甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，
乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(环丙基磺酰氨基甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，
乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-6-((噻吩-2-磺酰氨基)甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，
乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((吡啶-3-磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，
乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(苯基磺酰氨基甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，
乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((2-甲基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，
乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((3-甲基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，
乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-甲基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，
乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((2-硝基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，
乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((3-硝基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，
乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-硝基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，
乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-氟苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，
乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-甲氧基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，
乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-氰基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，
乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-6-((2,4,6-三甲基苯基磺酰氨基)甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，
乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((萘-2-磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，
乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-...

【专利技术属性】
技术研发人员：李鉴有，李翠玉，黄海石，吴彦勍，杜志博，彭韪，
申请(专利权)人：中山万汉制药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44