缀合物的新用途制造技术

本发明专利技术提供了一种由奥利司他与苯氨基嘧啶类化合物形成的缀合物在制备用于治疗脂肪酶所介导的疾病的药物中的用途，所述缀合物的具体定义见说明书。体外试验结果显示，本发明专利技术所述的缀合物对胰腺脂肪酶的IC

【技术实现步骤摘要】
缀合物的新用途
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及奥利司他与苯氨基嘧啶类化合物形成的缀合物在制备用于治疗脂肪酶介导的疾病的药物中的用途。
技术介绍
奥利司他，化学名为(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基甲酰基-L-亮氨酸酯，是上个世纪90年代末面世的一种脂肪酶抑制剂类减重药物，通过阻断脂肪酶催化的甘油三酯的水解，使未水解的甘油三酯无法被吸收从而被直接排出体外，进而减少脂肪的吸收，造成或扩大能量亏空，实现减重的效果。因为奥利司他口服生物利用度极低，对中枢神经系统、心血管系统均无显著的影响，所以奥利司他被认为是最安全的减重药物。然而，由于奥利司他只能抑制30％的脂肪的吸收，因此其减重效果有待进一步提高。药效学研究结果显示，奥利司他的作用位点是脂肪酶上的色氨酸残基。HamdanIIetal(ActaPharm.2019Mar1；69(1):1-16.)与MamdoohNetal(DrugDevRes.2019May；80(3):310-324)从已知用途与减重相去甚远，而且化学结构大相径庭的药物中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种缀合物在制备用于治疗脂肪酶介导的疾病的药物中的用途，其特征在于，所述的缀合物是选自：/n(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，/n(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((4-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，/n(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((3-硝基苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-...

【技术特征摘要】
1.一种缀合物在制备用于治疗脂肪酶介导的疾病的药物中的用途，其特征在于，所述的缀合物是选自：
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((4-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((3-硝基苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((3-(4-氯苯甲酰氨基)苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((3-苯甲酰氨基苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((3-(吡啶-2-甲酰氨基)苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((3-(吡啶-3-甲酰氨基)苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((3-(异吡啶-3-甲酰氨基)苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((3-(全氟苯甲酰氨基)苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，
2-((3-(3-((S)-1-(((S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基)氧)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)-1-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)脲基)苯基)氨基甲酰基)苯甲酸，
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((3-己酰氨基苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((3-硝基苯基)(4-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((3-硝基苯基)(4-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((3-(2-甲氧基苯甲酰氨基)苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((3-(4-氟苯甲酰氨基)苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((3-(4-氰基苯甲酰氨基)苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)(3-(噻吩-2-羧酰氨基)苯基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((3-(环己烷羧酰氨基)苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((3-(4-甲基苯甲酰氨基)苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((3-(4-氯苯甲酰氨基)苯基)(4-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((2-甲基-5-(4-甲基苯甲酰氨基)苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((5-(2-萘羧酰氨基)-2-甲基苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((5-(4-氯苯甲酰氨基)-2-甲基苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((5-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)(3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((3-甲基-5-硝基苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，
3-(2-(3-((S)-1-(((S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基)氧)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)-1-(3-硝基苯基)脲基)嘧啶-4-基)吡啶1-氧化物，
3-(2-(1-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-3-((S)-1-(((S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基)氧)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)脲基)嘧啶-4-基)吡啶1-氧化物，
4-(2-(3-((S)-1-(((S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基)氧)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)-1-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)脲基)嘧啶-4-基)吡啶1-氧化物，
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，与
(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((2-甲基-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯中的一中。


2.根据权利要求1的用途，其特征在于，所述缀合物可采用如下所述的方法制备而得：



其中，式Ⅰ所代表的化合物是选自：
N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺，
4-(吡啶-4-基)-N-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)嘧啶-2-胺，
N-(3-硝基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，
4-氯-N-(3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺，
N-(3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺，
N-(3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)吡啶-2-甲酰胺，
N-(3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)吡啶-3-甲酰胺，
N-(3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)异吡啶-3-甲酰胺，
2,3,4,5,6-五氟-N-(3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺，
2-((3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苯甲酸，
N-(3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)己酰胺，
N-(3-硝基苯基)-4-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，
N-(3-硝基苯基)-4-(吡啶-4-基)嘧啶-2-胺，
2-甲氧基-N-(3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺，
4-氟-N-(3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺，
4-氰基-N-(3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺，
N-(3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)噻吩-2-羧酰胺，
N-(3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)环己烷羧酰胺，
4-甲基-N-(3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺，
4-氯-N-(3-((4-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺，
4-((4-甲基哌嗪...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈永基，李玲，王浩然，苏海娟，杜志博，彭韪，
申请(专利权)人：中山万汉制药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44