含有奥利司他与吲哚基氧代乙酰胺类化合物的组合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种含有奥利司他与吲哚基氧代乙酰胺类化合物的组合物及其在制备用于治疗脂肪酶介导的疾病中的用途，所述的吲哚基氧代乙酰胺类化合物的具体定义见说明书。体外试验结果显示，本发明专利技术所述的吲哚基氧代乙酰胺类化合物与奥利司他能在特定的摩尔比范围内对胰脂肪酶产生协同的抑制作用(联合用药指数CI<1)。CI<1)。

【技术实现步骤摘要】
含有奥利司他与吲哚基氧代乙酰胺类化合物的组合物及其用途


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及含有奥利司他与吲哚基氧代乙酰胺类化合物的组合物及其在制备用于治疗脂肪酶介导的疾病的药物中的用途。

技术介绍

[0002]奥利司他，化学名为(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基甲酰基-L-亮氨酸酯，是上个世纪90年代末面世的一种脂肪酶抑制剂类减重药物，通过阻断脂肪酶催化的甘油三酯的水解，使未水解的甘油三酯无法被吸收从而被直接排出体外，进而减少脂肪的吸收，造成或扩大能量亏空，实现减重的效果。因为奥利司他口服生物利用度极低，对中枢神经系统、心血管系统均无显著的影响，所以奥利司他被认为是最安全的减重药物。然而，由于奥利司他只能抑制30％的脂肪的吸收，因此其减重效果有待进一步提高。药效学研究结果显示，奥利司他的作用位点是脂肪酶上的色氨酸残基。
[0003]吲哚类化合物具有多种药理活性，Sridhar SNC等人在Design,synthesis,evaluation,and molecular modeling studies of indolyl oxoacetamides as potential pancreatic lipase inhibitors.一文(出处Arch Pharm(Weinheim).2020Aug；353(8):e2000048)与Design,synthesis,biological evaluation and molecular modelling studies of indole glyoxylamides as a new class of potential pancreatic lipase inhibitors.一文(出处：Bioorg Chem.2019Apr；85:373-381.)披露了多种具有脂肪酶抑制活性的吲哚基氧代乙酰胺类化合物，所述吲哚基氧代乙酰胺类化合物对胰脂肪酶4～50μM之间。
[0004]Ting-Chao Chou等人在Theoretical basis,experimental design,and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies一文(出处：Pharmacol Rev.2006 Sep；58(3):621-81)中指出，针对多靶点与单一靶点的联合用药的协同作用能带来诸多治疗效益，而联合用药是否产生协同或拮抗作用具有高度的不可预测性。而现有技术中暂无奥利司他与吲哚基氧代乙酰胺类化合物联合用药对脂肪酶产生协同的抑制作用的技术启示。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种含有奥利司他与吲哚基氧代乙酰胺类化合物的组合物及其在制备用于治疗脂肪酶介导的疾病中的用途，所述的组合物能对脂肪酶产生协同的抑制作用。
[0006]为了实现上述上述目的，本专利技术一方面提供了一种含有奥利司他与吲哚基氧代乙酰胺类化合物的组合物，其特征在于，所述的吲哚基氧代乙酰胺类化合物的结构如下式所示：
[0007][0008]其中，
[0009]R1是选自氢与甲氧基中的一种；
[0010]R2是选自3,4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲氧基苄基、3,4,5-三甲氧基苯基、3,4-二氯苯基、4-氟苯基、苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基中的一种；
[0011]R2是选自氢与苄基中的一种。
[0012]一方面优选的，本专利技术所述的组合物中奥利司他与吲哚基氧代乙酰胺类化合物的摩尔比在0.01:1～100:1之间。
[0013]另一方面优选的，本专利技术所述的吲哚基氧代乙酰胺类化合物是选自：
[0014]N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；
[0015]2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙酰胺；
[0016]2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙酰胺；
[0017]2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺；
[0018]N-(3,4-二氯苯基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；
[0019]N-(4-氟苯基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；
[0020]2-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙酰胺；
[0021]2-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙酰胺；
[0022]2-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙酰胺；
[0023]2-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺；
[0024]2-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-(3,4-二氯苯基)-2-氧代乙酰胺；
[0025]2-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟苯基)-2-氧代乙酰胺；
[0026]2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-N-苯基乙酰胺；
[0027]2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-N-(p-甲基苯基)乙酰胺；
[0028]N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；
[0029]2-(1H-吲哚-3-基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙酰胺；
[0030]2-(1H-吲哚-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙酰胺；
[0031]2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺；
[0032]N-(4-溴苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；
[0033]N-(3,4-二氯苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；
[0034]N-(4-氟苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；
[0035]2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟苯基)-2-氧代乙酰胺；
[0036]2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-N-(p-甲基苯基)乙酰胺；
[0037]2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙酰胺；
[0038]2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙酰胺；
[0039]N-苄基-2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；
[0040]2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺；
[0041]2-(1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含有奥利司他与吲哚基氧代乙酰胺类化合物的组合物，其特征在于，所述的吲哚基氧代乙酰胺类化合物的结构如下式所示：其中，R1是选自氢与甲氧基中的一种；R2是选自3,4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲氧基苄基、3,4,5-三甲氧基苯基、3,4-二氯苯基、4-氟苯基、苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基中的一种；R2是选自氢与苄基中的一种。2.根据权利要求1的组合物，其特征在于，奥利司他与吲哚基氧代乙酰胺类化合物的摩尔比在0.01:1～100:1之间。3.根据权利要求1或2的组合物，其特征在于，所述的吲哚基氧代乙酰胺类化合物是选自：N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙酰胺；2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙酰胺；2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺；N-(3,4-二氯苯基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；N-(4-氟苯基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；2-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙酰胺；2-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙酰胺；2-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙酰胺；2-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺；2-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-(3,4-二氯苯基)-2-氧代乙酰胺；2-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟苯基)-2-氧代乙酰胺；2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-N-苯基乙酰胺；2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-N-(p-甲基苯基)乙酰胺；N-(3,4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕春阳，黄妹，周汾何，钟明丽，杜志博，彭韪，
申请(专利权)人：中山万汉制药有限公司，
类型：发明
国别省市：