抗氧剂羟基咔唑化合物保护神经的用途及用其治疗的方法技术

＊＊＊ （Ⅰ） 基本上选自式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的盐作为抗氧剂保护神经的新用途及用该化合物治疗的方法，该抗氧剂化合物的新用途和用该化合物治疗的方法可以预防患有疾病所致局部缺血性损伤、特别是中风的哺乳动物的器官、特别是中枢神经系统包括脑的氧化组织损害。所述式（Ⅰ）化合物的结构式中Ｒ↓［７］－Ｒ↓［１３］及Ａ的定义见说明书：。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及式(Ⅰ)羟基咔唑化合物及其药学上可接受的盐作为氧自由基清除剂即抗氧剂用于保护生命器官、尤其是中枢神经系统包括脑免受氧化损害的新的医疗用途和用该化合物治疗的方法。具体来讲，本专利技术提供该羟基咔唑化合物用于制备药用组合物的新用途，所述药用组合物可用于预防器官再灌注(reperfusion)损伤，包括相关的急性炎症，特别是保护神经，即保护中枢神经系统免受与中风有关的损伤和损伤后损伤(post-traumaticinjury)，例如预防中风和神经损伤，并能降低由中风后遗症所致的发病率。所述式(Ⅰ)羟基咔唑化合物的结构如下 式中R7-R13各自为-H或-OH;以及A分别为-H、-OH或下式(Ⅱ)部分 式中R1是氢、不超过6个碳原子的低级链烷酰基或选自苯甲酰基或萘甲酰基的芳酰基，R2是氢、不超过6个碳原子的低级烷基或选自苄基、苯基乙基和苯基丙基的芳基烷基，R3是氢或不超过6个碳原子的低级烷基，R4是氢或不超过6个碳原子的低级烷基，或者当X是氧时，R4和R5一起可以代表-CH2-O-，X是化合价键、-CH2-、氧或硫，Ar选自苯基、萘基、2，3-二氢化茚基和四氢萘基，R5和R6各自选自氢、氟、氯、溴、羟基、不超过6个碳原子的低级烷基、-CONH2-基团、不超过6个碳原子的低级烷氧基、苄氧基、不超过6个碳原子的低级烷硫基、不超过6个碳原子的低级烷基亚硫酰基和不超过6个碳原子的低级烷基磺酰基，或者R5和R6一起代表亚甲二氧基。在发达国家中，与疾病所致生命器官的局部缺血性损伤如在中风中所见到的情况相关的发病率和死亡率是主要的健康问题。大量的生化、生理和药理学证据支持这样一个发现和重要性，即在心脏局部缺血/再灌注损伤中，氧自由基引起脂质过氧化(LPO)(Meerson,F.Z.等，BasicRes.Cardiol.(1982)77,465-485;Downey,J.M.,Ann.Rev.Physiol.(1990)52,487-504)。据认为，缺血性心肌的再氧化会在该组织内产生O2和H2O2，它们在过渡金属离子存在下能转变成高活性的羟基自由基(OH)，该自由基引发LPO这个自由基链反应，从而导致细胞膜完整性的改变及组织损伤(McCord,J.M.,N.Engl.J.Med.(1985),312,159-163;McCord,J.M.,Fed.Proc.,(1987)46,2402;Kagan,V.E.,Lipid Peroxidation in Biomembranes,(1988)CRC Press,Boca Raton Florida)。实验性心肌梗塞中LPO的显著活化以及暂时局部缺血后再氧化已经被证实(Meerson等，1982;Rao等，Adv.Exp.Med.Biol.,(1983)161,347-363)。肌细胞或整个心脏暴露于产生氧化剂的体系中会产生严重的损伤，包括心肌质网状结构的依赖ATP的Ca2+络合掩蔽系统(sequestering system)失活(Halliwell，B.和Gutteridge,J.M.C.Free Radicals in Biology and Medicine,第二版(1989)，Clarendon Press，Oxford，England，442-444)。最近也有人报道，在患有心肌梗塞的病人中血浆LPO水平显著增高，尤其是在发作后的最初48小时内(Loeper等，Clinica Chimica Acta，(1991)196，119-126)。LPO和氧自由基在与局部缺血有关的组织损伤方面的重要作用进一步由下述物质在不同的局部缺血模型(综述，见Halliwell and Gutteridge，1989)中的保护作用所支持天然的或合成的抗氧剂例如维生素E和Lazaroid U-74500A(Levitt，M.A.,Clin.Res.(1991)39,265A)或抗氧化酶例如超氧化物岐化酶(SOD)和过氧化氢酶。在发达国家中，生命器官、特别是中枢神经系统包括例如脑的疾病所致的局部缺血性损伤例如中风及其后遗症的已知的高发率连同受到这些损伤的病人的高存活率，均很需要能防止发生这样的损伤并保护损伤后恢复中的病人的生命器官免受器官缺血性再灌注损伤的药剂。本专利技术的第一个方面是提供式(Ⅰ)羟基咔唑化合物作为氧自由基清除剂即抗氧剂用于保护生命器官免受氧化损害的新的医疗用途。特别是，本专利技术提供最好基本上选自式中取代基为如下定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的新用途A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H，R2是-H，R3是-H，R4是-H，X是O，Ar是苯基，R5是邻-OH，和R6是-H，以及R7、R9或R10之一是-OH;所述式(Ⅰ)化合物中，以式中取代基为如下定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐为最优选A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H，R2是-H，R3是-H，R4是-H，X是O，Ar是苯基，R5是邻-OH，和R6是-H，以及R7是-OH;所述化合物被用于制备药用组合物，该药用组合物可用于预防器官再灌注损伤，一般包括相关的急性炎症，特别是用于保护神经，即预防中风并降低由中风后遗症所致的发病率。本专利技术的第二个方面是还提供一种治疗方法，该方法用来预防哺乳动物的患有疾病所致局部缺血性损伤的器官的氧化组织损害，特别是保护神经，即预防中风并降低由中风后遗症所致的发病率;所述方法包括给需要的哺乳动物、最好是人服用有效量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，所述式(Ⅰ)化合物中，基本上优选式中取代基为如下定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H，R2是-H，R3是-H，R4是-H，X是O，Ar是苯基，R5是邻-OH，和R6是-H，以及R7、R9或R10之一是-OH;以式中取代基为如下定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐最为优选A是式(Ⅱ)部分，其中R1是-H，R2是-H，R3是-H，R4是-H，X是O，Ar是苯基，R5是邻-OH，和R6是-H，以及R7是-OH。美国专利第4503067号公开了下式(Ⅲ)咔唑基-(4)-氧化丙醇胺化合物及其药学上可接受的盐 式中R1是氢、不超过6个碳原子的低级链烷酰基或选自苯甲酰基或萘甲酰基的芳酰基，R2是氢、不超过6个碳原子的低级烷基或选自苄基、苯基乙基和苯基丙基的芳基烷基，R3是氢或不超过6个碳原子的低级烷基，R4是氢或不超过6个碳原子的低级烷基，或者当X是氧时，R4和R5一起可以代表-CH2-O-，X是化合价键、-CH2-、氧或硫，Ar选自苯基、萘基、2，3-二氢化茚基和四氢萘基，R5和R6各自选自氢、氟、氯、溴、羟基、不超过6个碳原子的低级烷基、-CONH2-基团、不超过6个碳原子的低级烷氧基、苄氧基、不超过6个碳原子的低级烷硫基、不超过6个碳原子的低级烷基亚硫酰基和不超过6个碳原子的低级烷基磺酰基，或者R5和R6一起代表亚甲二氧基。该专利还公开了多被称为卡维地尔醇(carvedilol)(1-(咔唑-4-基氧基-3-氨基]-2-丙醇)的式(Ⅲ)化合物，其结构为下式(Ⅳ) 这些化合物是新的具多种作用的药物，卡维地尔醇是其中的一个例子，它们可用于轻度降低高血压并可用于治疗心绞痛和充血性心力衰竭(本文档来自技高网...

【技术保护点】
用来预防哺乳动物的患有疾病所致局部缺血性损伤的器官的氧化组织损害的治疗方法，它包括给需要的哺乳动物服用有效量的基本上选自下式（Ⅰ）的化合物及其药学上可接受的盐：＊＊＊ （Ⅰ）式中Ｒ↓［７］－Ｒ↓［１３］各自为－Ｈ或－ＯＨ，以及 Ａ分别为－Ｈ、－ＯＨ或下式（Ⅱ）部分：＊＊＊ （Ⅱ）式中Ｒ↓［１］是氢、不超过６个碳原子的低级链烷酰基或选自苯甲酰基或萘甲酰基的芳酰基，Ｒ↓［２］是氢、不超过６个碳原子的低级烷基或选自苄基、苯基乙基和苯基丙基的芳基烷基， Ｒ↓［３］是氢或不超过６个碳原子的低级烷基，Ｒ↓［４］是氢或不超过６个碳原子的低级烷基，或者当Ｘ是氧时，Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］一起可以代表－ＣＨ↓［２］－Ｏ－，Ｘ是化合价键、－ＣＨ↓［２］－、氧或硫，Ａｒ选自苯基、萘基、２，３ －二氢化茚基和四氢萘基，Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］各自选自氢、氟、氯、溴、羟基、不超过６个碳原子的低级烷基、－ＣＯＮＨ↓［２］－基团、不超过６个碳原子的低级烷氧基、苄氧基、不超过６个碳原子的低级烷硫基、不超过６个碳原子的低级烷基亚硫酰基和不 超过６个碳原子的低级烷基磺酰基，或者Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］一起代表亚甲二氧基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：FC巴龙尼，G富尔斯坦，岳天立，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]