S(+)-乙哚乙酸的口服制剂制造技术

本发明专利技术公开了含有Ｓ（＋）１，８－二乙基－１，３，４，９－四氢吡喃并［３，４－ｂ］吲哚－１－乙酸，也称为Ｓ（＋）乙哚乙酸的传入感受器可接受的制剂，该制剂中优选含有一种酸性成分。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
S(+)-乙哚乙酸的口服制剂本专利技术涉及乙哚乙酸的新制剂。具体地说，本专利技术涉及使用S(+)-乙哚乙酸的传入感受器可接受的口服制剂。为了这一目的，传入感觉器可接受的化合物、物质和制剂即它们能与受者口腔味觉感受器接触并且通常可被受者的感觉接受，特别是味觉接受。具体地说，本专利技术的传入感觉器可接受的制剂中的S(+)-乙哚乙酸成分没有不愉快的苦味道，这种味道一般与乙哚乙酸的外消旋混合物有关。专利技术背景乙哚乙酸是一种非甾类抗炎药(NSAID)，它在动物模型中表现出抗炎、镇痛和解热的活性。和其它NSAID一样，乙哚乙酸的机理尚未完全理解，但是据信它与抑制前列腺素的生物合成有关。乙哚乙酸目前由Wyeth-Ayerst Laboratories以Lodine片剂和胶囊剂的形式出售，这些片剂和胶囊剂使用乙哚乙酸的外消旋混合物。美国专利3939178(Demerson等)讲授和要求了某些吡喃并[3，4-B]吲哚和噻喃并[3，4-B]吲哚，包括Lodine片剂和胶囊剂的(±)1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-B]吲哚-1-乙酸组分。-->美国专利4710511(Wooley)公开了一种使用乙哚乙酸组合物抑制关节强硬来治疗关节炎的方法。美国专利4742076讲述了一种使用该化合物降低类风湿因子血液水平的方法。美国专利4966768(Michelucci等)描述了一种乙哚乙酸的持续释放形式，它含有乙哚乙酸、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和诸如磷酸二氢钠等释放速率调节剂的必需成分，羟丙基甲基纤维素中羟丙氧基的含量约为重量的7.O％至8.6％。Demerson等在Journal of Medicinal Chemistry(1983，第26卷，第12期，1778-1780页)中公开了生化和药理实验，该实验表明乙哚乙酸几乎所有的作用都归因于S(+)对映体。PCT申请WO93/17680中讲述了使用光学纯R(-)乙哚乙酸治疗疼痛的方法和组合物。WO93/17680表明，光学纯的R(-)乙哚乙酸实质上降低了与乙哚乙酸外消旋混合物用药相关的某些预计的不良作用。没有进行包衣或掩蔽味道的乙哚乙酸由于它令人不快的苦味而尚未充分用于许多制剂中，这些制剂会使乙哚乙酸接触受者的味蕾。因此，本专利技术提供含有未包衣及未掩蔽的乙哚乙酸作为活性成分的传入感受器可接受的制剂很有意义。同时，本专利技术制剂的制备不需要另外的将乙哚乙酸成分包衣或将味道掩蔽成分掺入该制剂的步骤，这也是很有意义的。专利技术描述-->乙哚乙酸是一种吡喃羧酸，化学命名为(±)1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸，其具有下述结构式：它目前由Wyeth-Ayerst  Laboratories，Division ofAmerican Home products Corporation，P.O.Box 8299，Phil adelphia，PA19101作为外消旋混合物以Lodine片剂和胶囊剂的形式出售。乙哚乙酸是一种非甾类抗炎药(NSAID)，具有抗炎、解热镇痛活性，在本领域中有很多记载。乙哚乙酸可以通过本领域已知的方法制备，例如美国专利3939178(Demerson等)中的描述，该专利引入本文作为参考。乙哚乙酸的外消旋体也可通过本领域的已知方法拆分。例如，如美国专利4520203(Abraham等)所述，可以通过非对映体盐与(+)-辛可宁结晶而拆分，得到近100％对映体纯度的(+)-乙哚乙酸，总产率为81％(回收(+)-辛可宁)。已发现，乙哚乙酸的右旋型或S(+)型，即S(+)1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸(本文也指乙哚乙酸的eutomer或乙哚乙酸eutomer)不具有外消旋乙哚乙酸的令-->人不快的苦味。因此，可以理解并认为在本专利技术范围内乙哚乙酸S(+)立体异构体(基本不含R(-)形式，优选不含R(-)形式)的使用可开创各种乙哚乙酸制剂，这些制剂对口服用药来说是药学上及传入感受器可接受的。这一认知不仅为本领域的技术人员提供了开创传入感受器可接受的乙哚乙酸制剂的能力，而且不需要对乙哚乙酸包衣或进行味道掩蔽的附加步骤。在许多情况下，对药物包衣的技术是不完善的，这就使得一部分化合物可能易于接触味蕾。类似地，当在可能咀嚼的制剂中，牙齿的磨碎动作可以刺穿制剂的包衣颗粒而释放出一些令人不快味道的物质。本专利技术制剂始于可接受的味觉基本成分，即消除了令人不快物质的不期望释放的机会。这一改善不仅提高了商业性以及降低了该制剂的生产成本，而且也改善了受者对规定剂量方案的依从性。鉴于这一认知，本专利技术包括传入感受器可接受的口服制剂，该口服制剂含有(单独或与其它传入感受器及药学上可接受的成分结合)基本不含R(-)形式的乙哚乙酸的S(+)立体异构体，优选不含R(-)形式。这些口服制剂包括那些制剂中的活性成分及其它成分一般会接触受者味觉和/或嗅觉感受器的口服制剂。这种制剂包括(但并不局限于)传入感受器可接受的液体乙哚乙酸分散体、悬浮液、乳剂、糖浆剂、胶体、香囊(sachets)、片剂(包括咀嚼片、颊含片和舌下片)、粉剂或颗粒剂、泡腾剂、扁囊剂、锭剂或糖锭、糊剂、泡沫剂、洁齿剂和凝胶剂。由于NSAID可用于兽医，因此对动物特别是猫-->和狗等宠物的传入感受器可接受的制剂也可在本专利技术的范围内制得。在最简单的形式中，本专利技术包括传入感受器可接受的乙哚乙酸制剂，该制剂含有乙哚乙酸eutomer本身。该化合物可以单独口服以缓解本领域中乙哚乙酸可缓解的病症。乙哚乙酸的eutomer可以与有助于药物口服给药的水、果汁、软饮料、牛奶或其它液体或饮料同服。其它简化服药方式包括将eutomer用于食品，然后以常规方式食用。任何受者，特别是儿童都可优选这些与食物或饮用有关的给药途径。优选本专利技术的含有乙哚乙酸eutomer的制剂还含有足量的酸性成分以维持制剂的pH值低于7，优选在2和6之间。用于这些制剂的可药用酸包括(但并不局限于)常用的食物酸，例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、乳酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、异抗坏血酸、谷氨酸和琥珀酸。本专利技术含有乙哚乙酸eutomer的组合物可用于市场上现有的Lodine片剂和和胶囊的建议用量。本领域的技术人员可以理解，和其它NSAID一样，患者个体之间对乙哚乙酸的反应可不同。因此，推荐的初始治疗剂量应是对大多数受者可能有效的剂量，然后可根据受者观察到的有利的和不良作用调整剂量。在健康的年轻至中年成人中使用乙哚乙酸发现，在给予400毫克单次乙哚乙酸剂量后即可减轻急性疼痛症状并维持5到6小时，而给予200毫克后缓解症状可维持4到5小时。本专利技术的制剂包括从10毫克或更低用量至1000毫克或更高用量的乙哚乙-->酸eutomer。本专利技术制剂的建议乙哚乙酸用量是，开始200-400毫克剂量，随后每6到8小时为50毫克至400毫克，优选200毫克至400毫克。如果要减轻骨关节炎症状，则需要初始剂量为800至1200毫克/天的分次剂量。这些分次剂量可以是400毫克，一天三次或两次或者300毫克，一天四次或三次。如果与其它NSAID同用，则建议可减轻症状的最低剂量和最长的给药间隔。本文所述及要求的组合物中乙哚乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种传人感受器可接受的口服药物组合物，该组合物含有基本没有Ｒ（－）１，８－二乙基－１，３，４，９－四氢吡喃并［３，４－ｂ］吲哚－１－乙酸的Ｓ（＋）１，８－二乙基－１，３，４，９－四氢吡喃并［３，４－ｂ］吲哚－１－乙酸和一种酸性成分。

【技术特征摘要】
US 1995-6-13 0001711.一种传入感受器可接受的口服药物组合物，该组合物含有基本没有R(-)1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸的S(+)1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸和一种酸性成分。2.权利要求1的传入感受器可接受的药物组合物，其中酸性成分包括柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、乳酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、异抗坏血酸、谷氨酸和琥珀酸，或者它们的混合物。3.权利要求1的传入感受器可接受的药物组合物，另外含有传入感受器可接受的药物载体。4.权利要求3的传...

【专利技术属性】
技术研发人员：LG亨伯，GL路特，
申请(专利权)人：美国家用产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]