超顺磁性氧化铁纳米颗粒在制备用于治疗神经性疾病的神经磁刺激增强剂中的应用制造技术

本发明专利技术公开了超顺磁性氧化铁纳米颗粒在制备用于治疗神经性疾病的神经磁刺激增强剂中的应用。一种基于磁性纳米材料和外磁场作用，可实现脑深部神经磁刺激的方法和系统构造。本发明专利技术利用超顺磁性氧化铁纳米颗粒的良好相容性和磁场响应特性，将超顺磁性氧化铁纳米颗粒递送到特定脑区，在一个特定外加磁场作用下，磁性纳米颗粒放大磁场效应，刺激周围的神经细胞，实现神经环路的活化，达到治疗一些神经性疾病的目的。

【技术实现步骤摘要】
超顺磁性氧化铁纳米颗粒在制备用于治疗神经性疾病的神经磁刺激增强剂中的应用
本专利技术涉及磁性纳米粒子的应用，具体涉及超顺磁性氧化铁纳米颗粒在制备用于治疗神经性疾病的神经磁刺激增强剂中的应用。
技术介绍
电磁刺激引起的神经功能调制作用被成功应用于多种神经源性疾病的临床治疗,比如脑神经刺激能对认知障碍性疾病进行有效的控制，具有可调及可逆等独特的优势，能缓解、改善甚至消除相应病症，使病人能较好地维持日常生活功能，提高生存质量。磁场作为一种非入侵性物理因子，能直接作用于生物体，从而产生相应的生物学效应。当机体所处的磁场发生改变时会影响细胞分子活性进而影响机体的活动。生物体的组织中含有大量的自由电子，在自然状态下这些自由电子是静止的。但是，当生物体组织处在电磁环境中时，就会激发生物组织内的自由电子不断的移动，因此在不断变化的电磁场中的生物体可以在很小的刺激下产生非常强烈的应答反应。磁性纳米颗粒为纳米颗粒与磁性元素如铁、镍等结合成化学复合物，具有特殊的磁效应、磁导向性、良好的生物相容性、低毒性及长血液循环时间及因其小尺寸呈现出其特有的优点等。一方面，氧化铁颗粒已通过ISO国际质量管理体系安全认证，对生物体具有低的细胞毒性；另一方面，超顺磁纳米颗粒的剩磁Mr和矫顽力Hc基本趋于为零，导致颗粒与颗粒相互之间仅仅存在很微弱的磁偶极作用，能形成稳定的磁性流体。目前大量的体内外实验研究已证实磁性纳米颗粒在外磁场的作用较易透过血脑屏障，表面不需要进一步的化学或物理改变即可被脑部毛细血管内皮细胞吸收，并透过内皮细胞进入星形胶质细胞。而且磁性纳米颗粒的众多特点中最有优势的一个就是其超顺磁性-只有在磁性区域中被磁化，在磁性区域的影响下，颗粒被拽向磁场方向从而聚集在靶向位置附近，有外加磁场存在则可显现出磁性，而一旦撤去磁场，则颗粒重新迅速恢复无磁性状态。经颅磁刺激(transcranialmagneticstimulation,TMS)利用时变磁场产生感应电场，引起生物电流在组织中传导，改变大脑皮层神经细胞的动作电位，影响脑内代谢和神经电活动。TMS技术已成为神经外科、精神科等临床科室的常用诊断与治疗手段，在脑功能研究方面也展示出巨大的潜力。然而，目前临床TMS的空间分辨率较差，较难准确作用某些脑区，缺乏标准化的小动物TMS设备，限制了机制方面的研究。已有的TMS设备只对其输出的磁场强度、刺激深度和聚焦区域分布进行理论推导，对实际磁场尚不能实现实时动态检测，温度检测不准确，只能给出大致预警作用温度范围。根据电磁场理论，TMS诱发的感应电场大体呈涡流状，很难实现针对某一靶点的磁刺激。磁刺激在非靶组织中存在能力损耗，在靶组织中的能量占用率相对较低。其中脑脊液层电导率较大，其产生的感应电场强度也较大，而头皮头骨上损耗的能量不仅使得靶组织的能力占用率减小，并且可能引起一定疼痛感。人脑与实验动物脑部在尺寸上的差异，离体研究和动物实验都只能与人体TMS研究进行简单的比对尚不能准确对应。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术提供了超顺磁性氧化铁纳米颗粒在制备用于治疗神经性疾病的神经磁刺激增强剂中的应用。超顺磁性氧化铁纳米颗粒作为神经磁刺激增强剂，在外加磁场的作用下靶向脑区聚集，磁化或机械振动局部神经细胞，影响神经电活动，从而用于制备治疗神经性疾病神经磁刺激增强剂。技术方案：本专利技术提供了超顺磁性氧化铁纳米颗粒在制备用于治疗神经性疾病的神经磁刺激增强剂中的应用。具体的应用方法为超顺磁性氧化铁纳米颗粒在外加磁场存在下制备神经磁刺激增强剂。磁体产生磁场并通过磁场发生相互作用，当机体所处的磁场发生改变时会影响细胞分子活性进而影响机体的活动。利用法拉第电磁感应定律，变化的磁场可以产生电场，可以在体外施加磁场，通过电磁感应在神经组织中产生一个脉冲电流，当感应电流超过神经组织兴奋域值时，达到活化神经环路的目的。所述神经性疾病即神经系统的组织发生病变或机能发生障碍的疾病。其中，所述超顺磁性氧化铁纳米颗粒具备如下性质：利用超顺磁性氧化铁纳米颗粒的神经磁刺激增强作用，利用脑定位将超顺磁性氧化铁纳米颗粒施加到致病灶，在外加弱磁场的引导下，超顺磁性氧化铁纳米颗粒被拽向磁场方向从而聚集在靶向位置附近并与靶向脑区产生生物学效应，刺激其周围的神经细胞，产生动作电位，活化神经环路。优选地，所述超顺磁性氧化铁纳米颗粒为核壳结构，其内部为三氧化二铁纳米颗粒，外层包被多聚糖；更优选地，所述多聚糖为改性右旋糖酐。其中，外层包被改性右旋糖酐的超顺磁性氧化铁纳米颗粒的制备方法参考WO2016/078576，具体参考实施例1。参考WO2016/078576中的实施例1的方法，使用右旋糖酐T10为原料，还原右旋糖酐T10后进行羧甲基(-CH2COOH)取代，可制备得到聚葡萄糖山梨醇羧甲醚(钠盐形式)。反应瓶中分别加入400mg聚葡萄糖山梨醇羧甲醚(钠盐形式)和3mL蒸馏水，室温下机械搅拌使原料充分溶解；鼓入氮气、搅拌5min后，反应瓶中加入6mL水溶液(300mg六水合三氯化铁和150mg四水合氯化亚铁)，搅拌15min；撤去氮气，滴加氨水(1mL质量浓度为28％的浓氨水加水1mL稀释而得)，pH值调至11。启动高频感应加热设备，搅拌20min(80℃)；鼓入空气、搅拌25min(80℃)；关闭高频感应加热设备，停止搅拌。待降至室温，反应溶液直接转入透析袋(100KDa)中并在注射用水透析24h，透析后溶液离心超滤管(100KDa)浓缩，管内溶液经0.22μm滤膜过滤1次后，即得2.2mL超顺磁性氧化铁纳米颗粒。优选地，所述体外外加磁场为旋转磁场，旋转磁场的形成可以参考现有旋转磁场发生器。优选地，所述旋转磁场的场强＜0.5T。外加磁场参数的检测方法如下：利用微磁学对磁场进行磁感应线分布模拟仿真。实验中，使用特斯拉计测量磁场强度周期性变化情况，磁场强度值最大值约为100.94mT，而且产生的磁场波形与脉冲磁场类似。更优选地，所述旋转磁场由一对对称摆放的锥形磁铁以1-20Hz均匀旋转产生，在刺激部位产生的磁场波形为序列脉冲形状。这种结构的旋转磁场脉冲波形可以实现脑深层刺激。优选地，所述神经性疾病为抑郁症、躁动症或精神分裂症。有益效果：(1)在外加磁场的作用下，超顺磁性氧化铁纳米颗粒较易透过血脑屏障，具有特殊的磁效应、磁导向性、逃避吞噬、粘附细胞表面、良好的生物相容性、低毒性及长血液循环时间等优点，避免了血脑屏障被破坏、血管损伤，对附近神经细胞影响较小，尚未触动生物机体的免疫反应；(2)本专利技术利用超顺磁性氧化铁纳米颗粒的神经磁刺激增强作用，利用脑定位将超顺磁性氧化铁纳米颗粒施加到致病灶，在外加磁场的引导下，超顺磁性氧化铁纳米颗粒被拽向磁场方向从而聚集在靶向位置附近并与靶向脑区产生生物学效应，刺激其周围的神经细胞，产生动作电位；(3)本专利技术中使用的旋转磁场脉冲波形可以实现脑深层刺激。附图说明图1为本专利技术中旋转磁场发生器的结构示意图；图2为本专利技术中磁场的微磁学磁感线分布模拟；图3为本专利技术中磁场的磁场强度周期性波形变化；图4为超顺磁性氧化铁纳米颗粒在外加磁场的作用下对行为绝望抑郁模型小鼠的影响。具体实施方式实施例1超顺磁性氧化铁纳米颗粒的制备参考WO2016/078576中的实施例1的方法，使用右旋糖酐T1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.超顺磁性氧化铁纳米颗粒在制备用于治疗神经性疾病的神经磁刺激增强剂中的应用。

【技术特征摘要】
1.超顺磁性氧化铁纳米颗粒在制备用于治疗神经性疾病的神经磁刺激增强剂中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，超顺磁性氧化铁纳米颗粒在外加磁场存在下制备神经磁刺激增强剂。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述超顺磁性氧化铁纳米颗粒具有如下性质：在外加磁场的作用下，超顺磁性氧化铁纳米颗粒被拽向磁场方向，从而聚集在靶向脑区附近并与靶向脑区产生生物学效应，刺激靶向脑区周围的神经细胞，产生动作电位，活化神经环路。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述超顺...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙剑飞，李暖，陆清波，张志珺，顾宁，
申请(专利权)人：东南大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32