一种环肽修饰的藤黄酸纳米结构脂质载体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种环肽修饰的藤黄酸纳米结构脂质载体，在一个示例中，其包括活性组分、添加剂和去离子水；所述活性组分包括藤黄酸；所述添加剂包括脂质、环肽、表面活性剂、等渗调节剂和pH调节剂。本发明专利技术还公开了环肽修饰的藤黄酸纳米结构脂质载体的制备方法，该方法制备的载体不但粒径较小且均一，包封率高，而且肿瘤靶向性强，肿瘤组织穿透性强，抗肿瘤效果好。

【技术实现步骤摘要】
一种环肽修饰的藤黄酸纳米结构脂质载体及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂
，尤其涉及一种环肽修饰的藤黄酸纳米结构脂质载体及其制备方法。
技术介绍
藤黄(Gamboge)为藤黄科植物藤黄树GarciniahanbaryiHook.f.分泌的干燥树脂。藤黄性寒，味酸、辛、涩，有毒，具破血散结、解毒、止血、杀虫之功效，自古以来就被用于治疗瘰疬、痈疸、疖肿等顽疾。藤黄酸(gambogicacid，GA)是藤黄的有效成分之一，现代药理研究报道GA对多种肿瘤细胞有潜在抑制作用，包括从白血病病人中提取的肿瘤细胞，及子宫颈癌、胆管癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、胶质母细胞瘤和骨肉瘤细胞。然而，由于藤黄酸水溶性极差(小于1μg/mL)，刺激性强、体内消除半衰期短，限制了其在临床上的应用。目前临床使用的藤黄酸常以注射剂为主，在藤黄酸原料药中加入L-精氨酸、葡甲胺、赖氨酸等助溶剂或者聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯等增溶剂可显著改善其溶解度和稳定性，适用于各种剂型的开发。但是长期使用这些助溶剂、增溶剂，可能引起过敏、心血管毒性、肾毒性、神经毒性等一系列不良反应。因此，藤黄酸新剂型的研究是开发藤黄酸类抗癌药所面临的新课题。
技术实现思路
本专利技术的目的旨在克服现有制剂肿瘤靶向性和肿瘤组织渗透性差的问题，提供了一种环肽修饰的藤黄酸纳米结构脂质载体及其制备方法。该方法制备的环肽修饰的藤黄酸纳米结构脂质载体具有肿瘤靶向性强，肿瘤组织穿透性好，抗肿瘤效果好的优势。为实现专利技术目的，本专利技术所采用的技术方案是：第一方面，本专利技术提供了一种环肽修饰的藤黄酸纳米结构脂质载体，包括活性组分、添加剂和去离子水；所述活性组分包括藤黄酸；所述添加剂包括脂质、环肽、表面活性剂、等渗调节剂和pH调节剂。优选地，藤黄酸的含量为0.001wt％-2wt％、脂质的含量为0.01wt％-5wt％、环肽的含量为0.001wt％-2wt％、表面活性剂的含量为0.1wt％-20wt％、等渗调节剂的含量为0.1wt％-10wt％、pH调节剂的含量为0.1wt％-10wt％、去离子水的含量为80wt％-90wt％。优选地，所述脂质为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、中链甘油三酯、山嵛酸甘油酯和胆固醇中的一种或多种。优选地，所述环肽为cRGDfK和/或E-[c(RGDfK)2]。优选地，所述表面活性剂为泊洛沙姆、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基、N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳酰胺/羟基琥珀酰亚胺、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、卖泽52、吐温80和司盘80中的一种或多种。优选地，所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇和山梨醇中的一种或多种。优选地，所述pH调节剂为磷酸盐缓冲液和/或枸橼酸钠。第二方面，本专利技术提供了一种环肽修饰的藤黄酸纳米结构脂质载体的制备方法，用于制备如第一方面所述的环肽修饰的藤黄酸纳米结构脂质载体，包括以下步骤：将表面活性剂和等渗调节剂加入去离子水中，得到水相；将藤黄酸、脂质溶于有机溶剂，得到有机相；将所述水相和所述有机相混合，加热去掉有机溶剂，于4℃下冷却，得到藤黄酸纳米结构脂质载体GA-NLC溶液；将N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳酰胺/羟基琥珀酰亚胺溶解在pH调节剂中，并加入到所述GA-NLC溶液中；添加环肽，超滤离心后，得到环肽修饰的藤黄酸纳米结构脂质载体。优选地，所述有机溶剂为无水乙醇和/或氯仿。优选地，调节GA-NLC溶液的pH值为5-9。与现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：本专利技术的制得的藤黄酸纳米结构脂质载体粒径较小且均一，包封率高，肿瘤靶向性强，肿瘤组织穿透性强，抗肿瘤效果好。附图说明下面通过附图和实施例，对本专利技术实施例的技术方案做进一步详细描述。图1为本专利技术提供的藤黄酸纳米结构脂质载体的制备方法流程示意图；图2(a)为实施例2制备的GA-NLC的粒径分布图；图2(b)为实施例2制备的cRGDfK-GA-NLC的粒径分布图；图2(c)为实施例2制备的E-[c(RGDfK)2]-GA-NLC的粒径分布图；图3(a)为实施例2制备的GA-NLC的电位分布图；图3(b)为实施例2制备的cRGDfK-GA-NLC的电位分布图；图3(c)为实施例2制备的E-[c(RGDfK)2]-GA-NLC的电位分布图；图4为各组Cou-6制剂在4T1细胞内的荧光值；图5为Cou-6制剂在4T1细胞内的摄入情况(×20倍)；图6为细胞接种后(第0-10天)和治疗过程(第10-20天)的肿瘤体积变化；图7为肽修饰的GA-NLC在荷瘤小鼠中的生物分布研究；图8(a)为不同制剂组的器官和肿瘤的IVIS图像；图8(b)为24h时肿瘤和肝脏中的荧光强度。具体实施方式下面结合实施例，对本专利技术进行进一步的详细说明，但并不意于限制本专利技术的保护范围。实施例1本专利技术提供了一种环肽修饰的藤黄酸纳米结构脂质载体，包括活性组分、添加剂和去离子水；所述活性组分包括藤黄酸；所述添加剂包括脂质、环肽、表面活性剂、等渗调节剂和pH调节剂。在一个示例中，其各组分的含量，具体为：藤黄酸的含量为0.001wt％-2wt％、脂质的含量为0.01wt％-5wt％、环肽的含量为0.001wt％-2wt％、表面活性剂的含量为0.1wt％-20wt％、等渗调节剂的含量为0.1wt％-10wt％、pH调节剂的含量为0.1wt％-10wt％、去离子水的含量为80wt％-90wt％。优选地，所述pH调节剂为磷酸盐缓冲液和/或枸橼酸钠。针对该藤黄酸纳米结构脂质载体提供了其制备方法，如图1所示，所述制备方法包括：S100,将表面活性剂和等渗调节剂加入去离子水中，得到水相。优选地，所述表面活性剂为泊洛沙姆、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基、N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳酰胺/羟基琥珀酰亚胺、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、卖泽52、吐温80和司盘80中的一种或多种。优选地，所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇和山梨醇中的一种或多种。S110，将藤黄酸、脂质溶于有机溶剂，得到有机相。优选地，所述脂质为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、中链甘油三酯、山嵛酸甘油酯和胆固醇中的一种或多种。S120，将所述水相和所述有机相混合，加热去掉有机溶剂，于4℃下冷却，得到藤黄酸纳米结构脂质载体(GA-NLC)溶液。优选地，所述有机溶剂为无水乙醇和/或氯仿。S130，将N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳酰胺/羟基琥珀酰亚胺溶解在pH调节剂中，并加入到所述GA-NLC溶液中。优选地，调节GA-NLC溶液的pH值为5-9。S140，添加环肽，超滤离心后，得到环肽修饰的藤黄酸纳米结构脂质载体。优选地，所述环肽为cRGDfK和/或E-[c(RGDfK)2]。下面实施例2-4依据实施例1提供的制备方法，进行制备环肽修饰的藤黄酸纳米结构脂质载体过程的详细说明。实施例2将6g的卖泽52，溶于100mL去离子水中，74℃-75℃水浴中磁力搅拌溶解，作为水相；将1g大豆卵磷脂、0.1g藤黄酸溶于2mL无水乙醇中，1g山嵛酸甘油酯和0.5g中链甘油三酯溶于20mL氯仿中，同时将1g二棕榈酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基溶于1mL氯仿中，将乙醇溶液在74℃-75℃水浴中与氯仿溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种环肽修饰的藤黄酸纳米结构脂质载体，其特征在于，包括活性组分、添加剂和去离子水；所述活性组分包括藤黄酸；所述添加剂包括脂质、环肽、表面活性剂、等渗调节剂和pH调节剂。

【技术特征摘要】
1.一种环肽修饰的藤黄酸纳米结构脂质载体，其特征在于，包括活性组分、添加剂和去离子水；所述活性组分包括藤黄酸；所述添加剂包括脂质、环肽、表面活性剂、等渗调节剂和pH调节剂。2.根据权利要求1所述的环肽修饰的藤黄酸纳米结构脂质载体，其特征在于，所述藤黄酸的含量为0.001wt％-2wt％、脂质的含量为0.01wt％-5wt％、环肽的含量为0.001wt％-2wt％、表面活性剂的含量为0.1wt％-20wt％、等渗调节剂的含量为0.1wt％-10wt％、pH调节剂的含量为0.1wt％-10wt％、去离子水的含量为80wt％-90wt％。3.根据权利要求1所述的环肽修饰的藤黄酸纳米结构脂质载体，其特征在于，所述脂质为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、中链甘油三酯、山嵛酸甘油酯和胆固醇中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的环肽修饰的藤黄酸纳米结构脂质载体，其特征在于，所述环肽为cRGDfK和/或E-[c(RGDfK)2]。5.根据权利要求1所述的环肽修饰的藤黄酸纳米结构脂质载体，其特征在于，所述表面活性剂为泊洛沙姆、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基、N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳酰胺/羟基琥珀酰亚胺、二硬脂酰基...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘志东，黄瑞，吴玉梅，张兵，李佳玮，皮佳鑫，郭盼，祁东利，李楠，
申请(专利权)人：天津中医药大学，
类型：发明
国别省市：天津,12