一种药物载体、兼具pH响应性和HSC靶向性的载药纳米球、其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及纳米药物技术领域，本发明专利技术提供了一种药物载体、兼具pH响应性和HSC靶向性的载药纳米球、其制备方法和应用，该载药纳米球包括：药物基体，所述药物基体为负载喜树碱的介孔中空二氧化硅纳米颗粒；复合在所述药物基体上的偶联物，所述偶联物为视黄醇偶联的壳聚糖。本发明专利技术提供的载药纳米球粒径分布均匀、比表面积大，生物相容好；能有效解决喜树碱溶解性差、生物利用度低的问题；对喜树碱的释放具有缓释作用，且在低的pH环境下释放明显高于在偏碱性的生理条件下的释放；并对视黄醇和视黄醇结合蛋白复合高摄取的肝星状细胞具有特异的靶向性，可进一步提高喜树碱抗肝纤维化的效果，利于应用。

Drug carrier, drug loaded nano ball with pH responsiveness and HSC targeting, preparation method and application thereof

The invention relates to the field of nano-pharmaceutical technology. The invention provides a drug carrier, a drug-loaded nanosphere with both pH responsiveness and HSC targeting, a preparation method and application thereof. The drug-loaded nanosphere comprises a drug matrix, the drug matrix is a mesoporous hollow silica nanoparticle loaded with camptothecin, and a composite of the drug. The conjugate on the substrate is the retinol coupled chitosan. The drug-loaded nanospheres provided by the invention have uniform particle size distribution, large specific surface area and good biocompatibility; can effectively solve the problems of poor solubility and low bioavailability of camptothecin; have slow-release effect on the release of camptothecin, and the release under low pH environment is significantly higher than that under alkaline physiological conditions; and have retinol release. The combination of retinol binding protein and high intake of hepatic stellate cells has specific targeting, which can further improve the anti-fibrosis effect of camptothecin and facilitate its application.

【技术实现步骤摘要】
一种药物载体、兼具pH响应性和HSC靶向性的载药纳米球、其制备方法和应用
本专利技术涉及纳米药物
，具体涉及一种药物载体、兼具pH响应性和HSC靶向性的载药纳米球、其制备方法和应用，尤其是一种pH响应性的视黄醇介导并负载喜树碱特异性靶向肝星状细胞的介孔中空二氧化硅纳米球的制备方法和应用。
技术介绍
喜树碱(英文名：Camptothecin，简称CPT)，是从我国特有的珙桐科植物喜树中提取的一种五环生物碱，是继紫杉醇后第二种天然抗肿瘤药物。1966年，美国MonroeE.Wall博士首次从我国引种的喜树干中分离并最早报道其抗癌活性。1985年，Hsiang等揭示了CPT抑制拓扑异构酶I的作用新机制，该药逐渐引起国内外医药界的极大重视。有研究报道，肝星状细胞(hepaticstellatecells，HSCs)的激活和活化表型的维持需要旺盛的糖酵解代谢活动，抑制糖酵解代谢活动可以促使活化态HSCs从肌成纤维母细胞(Myofibroblastic，MF)表型向静息态表型转变。而CPT能够抑制缺氧因子HIF-1-α(hypoxia-inducible-factor1-α)蛋白水平和活性，且HIF-1-α蛋白是很多糖酵解酶及转运蛋白转录的关键调控因子。因此，喜树碱有抑制HIF-1-α和糖酵解代谢活动、进而逆转细胞活化态表型和治疗肝纤维化的可能性。但是，目前喜树碱在临床中的开发利用却非常有限。其原因主要在于：1)喜树碱难溶于水、生物利用度小，且毒性大；2)若制成盐则活性降低，进入体内又易被体循环系统清除，从而限制了其在临床中的开发利用。纳米载药系统具有可提高药物利用度、可控释放速率等特点，已成为药剂学及生物纳米领域研究的热点。根据制备等不同，纳米载药系统包括纳米球、纳米胶束和纳米脂质体等类型。但是，目前报道的载送CPT的载药体系在药物控释、降低毒性等方面仍有待改善。
技术实现思路
有鉴于此，本申请提供一种药物载体、兼具pH响应性和HSC靶向性的载药纳米球、其制备方法和应用，本专利技术提供的载药纳米球具有较高的生物利用度，能使药物喜树碱更好地pH响应性的控释，降低药物的毒副作用，更好地抑制活化HSCs。本专利技术提供了一种药物载体，包括：介孔中空二氧化硅纳米球基体；复合在所述介孔中空二氧化硅纳米球基体上的偶联物，所述偶联物为视黄醇偶联的壳聚糖。本专利技术提供的药物载体中，以介孔中空二氧化硅纳米球为基体，即所述药物载体包括介孔中空二氧化硅纳米球基体。所述的介孔中空二氧化硅纳米球也称介孔中空二氧化硅纳米粒、纳米颗粒，简称HMSNs。介孔中空二氧化硅纳米颗粒作为一种新型的药物运输系统，具有粒子形状、可控的粒径，巨大的比表面积和孔容、药物的装载率高，以及对药物的缓释作用、易于修饰的内外表面，生物相容性好等特点。其中，HMSNs具有的空腔与介孔结构增大了载药容积，可提升药物装载量。在本专利技术中，所述药物载体基体上复合有壳聚糖成分。壳聚糖(chitosan，CS)是由自然界广泛存在的几丁质(chitin)经过脱乙酰作用得到的，化学名称为聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖。壳聚糖是一种生物相容性好、可生物降解的天然高分子，在生物医学方面有着巨大的应用潜能。并且，壳聚糖分子中含有大量的活性氨基，可以发生共价交联、接枝、醋化、酞化、醚化等衍生化反应。本专利技术将壳聚糖的偶联物修饰到介孔中空二氧化硅纳米球的表面，可实现负载物的pH响应性释放。本专利技术所述药物载体基体上复合有视黄醇成分；视黄醇又称维生素A(vitaminA)，是一个具有脂环的不饱和一元醇，分子量：286.4516。在本专利技术中，所述介孔中空二氧化硅纳米球基体上复合视黄醇偶联的壳聚糖。具体地，视黄醇与壳聚糖通过羰基二咪唑连接得到偶联物；该偶联物再修饰于介孔中空二氧化硅纳米球表面。其中，视黄醇与结合蛋白RBP形成复合物、为HSCs表面受体特异性识别和相互作用，介导HSCs对视黄醇的大量储存。HSCs可通过类似的受体识别作用，与视黄醇修饰的壳聚糖涂层的纳米颗粒相结合。本专利技术所提供的药物载体为纳米颗粒，其粒径分布均匀、比表面积大，生物相容好，细胞毒性小。在本专利技术的实施例中，所述药物载体的氮气吸附-脱附等温线呈现IV型。具体地，所述药物载体的BET比表面积为120～125m2/g，平均孔径为1.5～2.0nm。本专利技术提供的药物载体可负载喜树碱等药物，不仅能解决喜树碱溶解性差、生物利用度低的问题，而且利用视黄醇与视黄醇结合蛋白(RBP)复合物同肝星状细胞表面特异受体的作用选择性聚集于肝星状细胞处，肝星状细胞内吞摄取该纳米药物，最后通过细胞内涵体和溶酶体的微酸环境缓慢释放药物，降低药物的毒副作用。此外，本专利技术提供的药物载体还可负载尼罗红等染料药物，以进行药物检测等。本专利技术提供了一种兼具pH响应性和HSC靶向性的载药纳米球，包括：药物基体，所述药物基体为负载喜树碱的介孔中空二氧化硅纳米颗粒；复合在所述药物基体上的偶联物，所述偶联物为视黄醇偶联的壳聚糖。本专利技术提供的载药纳米球能有效解决喜树碱溶解性差、生物利用度低的问题，能使药物喜树碱更好地pH响应性的控释，降低药物的毒副作用，更好地抑制活化HSCs。本专利技术提供的载药纳米球负载有喜树碱，其负载在介孔中空二氧化硅纳米颗粒上，构成药物基体；即本专利技术所述药物基体为负载喜树碱的介孔中空二氧化硅纳米颗粒。本专利技术所述载药纳米球中，以介孔中空二氧化硅作为药物载体，它与低毒性、生物相容性极好的壳聚糖及特异性识别肝星状细胞的视黄醇分子偶联，并负载治疗肝纤维化的抗癌药物喜树碱。具体地，所述药物基体上复合有偶联物，其可为视黄醇与壳聚糖通过羰基二咪唑连接得到的物质。其中，所述的复合包括静电吸附等作用形式。本专利技术提供的载药纳米球为纳米颗粒，属于纳米药物。本专利技术该纳米药物可以有效解决喜树碱水溶性差、生物利用度低的问题，并且显著增加了纳米材料对肝星状细胞的靶向性。本专利技术所提供的纳米颗粒粒径分布均匀、比表面积大，生物相容好，细胞毒性小。在本专利技术的实施例中，所述载药纳米球的氮气吸附-脱附等温线呈现IV型。本专利技术所述载药纳米球是一种兼具pH响应性的视黄醇介导特异性靶向肝星状细胞的介孔中空二氧化硅纳米球(hollowsilicamesoporousnanoparticles,HSMNs)，其载药量大、生物相容性好；本专利技术一些实施例中，所述HSMN体系对CPT的包封率为80％，载药量为44％，远远超过了一些载药体系的载药能力。并且，本专利技术所述载药纳米球外表面修饰的壳聚糖兼具pH敏感性和视黄醇受体靶向性，使得负载的药物喜树碱定位释放，解决了喜树碱在体内输送效率不高的问题，且避免了对其他正常组织的损伤。本专利技术提供的载药纳米球为HMSNs体系，兼具pH响应性和HSC靶向性；其中，pH敏感性是通过壳聚糖和HMSNs之间静电相互吸引的物理作用实现。本专利技术所述的纳米颗粒对喜树碱的释放具有缓释作用，且在低的pH环境下的释放明显高于中性条件下的释放，实现了正常生理条件下对CPT的封堵和酸性条件下的良好的响应性释放。同其它通过复杂的分子化学接枝的门控体系相比，本专利技术HMSNs体系的pH响应式的控释简便而有效，作为药物载体在药物控释领域具有广泛的应用前景和价值。并且，本专利技术中视黄醇的修饰，是针对H本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物载体，包括：介孔中空二氧化硅纳米球基体；复合在所述介孔中空二氧化硅纳米球基体上的偶联物，所述偶联物为视黄醇偶联的壳聚糖。

【技术特征摘要】
1.一种药物载体，包括：介孔中空二氧化硅纳米球基体；复合在所述介孔中空二氧化硅纳米球基体上的偶联物，所述偶联物为视黄醇偶联的壳聚糖。2.根据权利要求1所述的药物载体，其特征在于，所述偶联物为视黄醇与壳聚糖通过羰基二咪唑连接得到的物质。3.根据权利要求1或2所述的药物载体，其特征在于，所述药物载体的氮气吸附-脱附等温线呈现IV型。4.根据权利要求3所述的药物载体，其特征在于，所述药物载体的BET比表面积为120～125m2/g，平均孔径为1.5～2.0nm。5.一种兼具pH响应性和HSC靶向性的载药纳米球，包括：药物基体，所述药物基体为负载喜树碱的介孔中空二氧化硅纳米颗粒；复合在所述药物基体上的偶联物，所述偶联物为视黄醇偶联的壳聚糖。6.一种兼具pH响应性和HSC靶向性的载药纳米球的制备方法，包括以下步骤：S1、提供介孔中空二氧化硅纳米球；S2、将所述介孔中空二氧化硅纳米球与喜树碱进行负载，得到...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈渝萍，张辉，曾国栋，赵昌波，
申请(专利权)人：南华大学，
类型：发明
国别省市：湖南,43