本发明专利技术公开了一种基于金属纳米粒子和微凝胶的复合药物载体及其应用，该复合药物载体由贵金属纳米粒子及其附着的热响应聚合物凝胶微球骨架所构成，热响应聚合物凝胶微球骨架为聚(N‑异丙基丙烯酰胺)PNIPAM微球所构成的骨架；贵金属纳米粒子为金纳米球；本发明专利技术的载体在药物释放及联合光热治疗上的应用；本发明专利技术运用纳米金包裹入侵微凝胶来改变微凝胶的表面化学，构建出复合载药系统，具有良好的生物相容性和高效热响应性，不仅可以达成药物热响应控释，纳米金也能够起到联合光热治疗的作用，达到药物联合治疗的目的。
A composite drug carrier based on metal nanoparticles and microgels and its application
The invention discloses a composite drug carrier based on metal nanoparticles and microgels, and the application thereof. The composite drug carrier is composed of a noble metal nanoparticle and a thermal responsive polymer gel microsphere skeleton attached to it. The thermal responsive polymer gel microsphere skeleton is composed of poly (N isopropylacrylamide) PNIPAM microspheres. The precious metal nanoparticles are gold nanospheres; the carrier of the invention is applied in drug release and combined photothermal therapy; the invention uses nano gold to encapsulate microgel to change the surface chemistry of microgels, and constructs a composite drug loading system, which has good biocompatibility and high thermal responsiveness. Nanogold can also play a role in combined photothermal therapy and achieve the goal of drug combination therapy.
【技术实现步骤摘要】
一种基于金属纳米粒子和微凝胶的复合药物载体及其应用
本专利技术涉及生物医用纳米材料
，尤其涉及一种基于金属纳米粒子的复合药物载体及其应用。
技术介绍
微纳米尺寸的高分子微凝胶具有优良的生物相容性、模拟细胞外基质(ECM)的柔软和网状结构、以及多重外部刺激响应性能(温度、光照、pH值等)，从被发现开始就受到学术界的广泛关注，大量不同刺激可控响应的微凝胶被合成出来，为生物医药、药物运输、靶向载体和纳米反应器等领域提供了一种意义重大、运用广泛的良好智能材料。另一方面，不同形貌和多金属复合的现已可被大规模合成出，且其形貌和尺寸都能够进行有效的调控。同时，贵金属纳米粒子可在其表面等离子体共振峰波长相近的近红外光的激发下产生热量，因此在肿瘤的光热治疗中具有特殊的优越性。但是，由于在贵金属纳米粒子制备过程中，其表面修饰的配体导致其具有细胞毒性，而且纳米颗粒在体内容易聚集，因此需要将其与生物相容性聚合物凝胶体系进行复合，或对其表面进行无毒化修饰来保证其在生物体内的应用。运用刺激性响应微凝胶作为控释药物载体正值热潮，而大部分载药体系的生物相容性以及载药能力却往往不尽如人意。尽管一些好的控释系统也可以做到较良好的生物相容性和载药能力，但这些方法都存在一个共病，就是合成过程复杂，复合条件麻烦，因此如何通过简易有效的合成及复合方法，构建具有多重功能性的贵金属纳米粒子与聚合物微凝胶复合体系，是亟需解决的难点与挑战。
技术实现思路
针对上述存在的问题，本专利技术目的在于提供一种基于金属纳米粒子和微凝胶的复合药物载体、载体的构建方法及载体的应用。为了达到上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：一种基于金属纳米粒子和微凝胶的复合药物载体，所述的复合药物载体由贵金属纳米粒子及其附着的热响应聚合物凝胶微球骨架所构成。本专利技术载药体系中的凝胶微球和金纳米粒子间通过物理诱捕和化学键进行复合；解决了大多数类似载药体系中合成过程复杂，复合条件麻烦的弊病，且通过简单有效的温度控制就可使复合高效地进行。本专利技术的热响应聚合物凝胶微球骨架为聚(N-异丙基丙烯酰胺)PNIPAM微球所构成的骨架；所述的PNIPAM微球由N-异丙基丙烯酰胺单体NIPAM在交联剂N,N-亚甲基二丙烯酰胺BIS下进行交联反应制得，PNIPAM微球的粒径为：430～470nm，在此粒径范围的微球可以满足多种药物的附载且便于细胞吞噬，与此同时，此孔径范围的微球也与金纳米粒子的匹配度最好。本专利技术的贵金属纳米粒子为金纳米球，金纳米球的粒径为：12～50nm，其中，金纳米球粒子较小时，其无法被PNIPAM微球捕获，粒子的粒径过大时，则由于空间位阻以及分子间力而无法均匀附着于PNIPAM微球。一种基于金属纳米粒子和微凝胶的复合药物载体的制备方法，制备方法如下：1)将一定摩尔比的高分子单体NIPAM和交联剂BIS在水相中混合，氮气保护下，用过硫酸钾KPS引发聚合反应；在60～80℃下反应3～5小时，冷却透析提纯，得到固定粒径的PNIPAM微球；2)在超纯水中加入HAuCl4水溶液，搅拌煮沸，加入柠檬酸钠水溶液还原，继续煮沸至体系稳定，冷却至室温，得金纳米球；3)将步骤1)中的得到的PNIPAM微球进行载药操作，载药完成后，溶解在水相中形成溶液；4)将步骤3)和步骤2)得到的溶液在常温下混合，超声下孵育，离心去除游离的金纳米粒子，重复以上方法加载2～3次，将沉积物溶解于磷酸盐缓冲液PBS中，即得基于金属纳米粒子和微凝胶的复合药物载体。本专利技术所述的步骤1)中，NIPAM与BIS的摩尔比为8～10︰1。若BIS过量则不易于监控反应进程，且影响凝胶微球的粒径分布。本专利技术所述的步骤2)中，HAuCl4与柠檬酸钠的摩尔比为0.24～0.85︰1。柠檬酸钠过多则会是还原速率加快，使金纳米球粒径减小。本专利技术所述的步骤4)中金纳米球与PNIPAM微球的粒子个数比为800～2000︰1。比例过大时，由于金纳米球的空间竞争而使复合不易进行且浪费许多金纳米球；比例过小，则要进行更多次的复合，低效且增加符合操作的工作量。本专利技术所述的步骤1)、2)、3)和4)中，在溶液中的操作均在水相中进行；不需要任何有机溶剂。本专利技术的优点在于：本专利技术的载药核心为PNIPAM微球，通过化学键、静电吸附等作用装载药物，又在PNIAPM微球的孔隙或表面上复合金纳米粒子，从而提供了一种良好的热响应复合载药微凝胶控释载药体系。本专利技术通过大规模合成有效调控形貌和尺寸的贵金属纳米粒子，从纳米粒子的性质出发，利用物理诱导吸附等层层组装方法，附载到刺激可控响应聚合物微凝胶上，构建出纳米粒子和微凝胶体系的有效复合体，可将贵金属纳米粒子和刺激可控响应微凝胶的各种优良性质整合为一。本专利技术运用纳米金包裹入侵微凝胶来改变微凝胶的表面化学，构建出复合载药系统，从而不仅可以达成药物热响应控释，纳米金也能够起到联合光热治疗的作用，达到药物联合治疗，具有重要的意义；本专利技术的产品具有良好的生物相容性和高效热响应性，在室温下稳定存在，体温下可实现药物释放及联合光热治疗。本专利技术的体系稳定性良好，包封率较高，载药量较其他类似体系优异，具有快速的热响应性，金纳米粒子也同时赋予该体系更多的优良性质。该载药系统中的PNIPAM微球体积随着温度的升高会收缩，使药物释放出来，同时使金纳米粒子之间紧缩成一团而是表面化学性质几乎只显示金纳米粒子的性质，消除了大部分细胞毒性。本专利技术只需要简单的水相混合、离心分离就可做到高效复合。本专利技术产品可用于药物运输、靶向载体，应用于临床联合治疗。附图说明图1为本专利技术的实例1中所涉及的体系样品工艺流程图；图2为本专利技术的实施例1-3中得到的各种基于金属纳米粒子和微凝胶的复合药物载体在扫描电子显微镜下的形貌；其中，NIPAM为N-异丙基丙烯酰胺单体，PNIPAM-DOX为聚(N-异丙基丙烯酰胺)，BIS为N,N-亚甲基二丙烯酰胺，AS为金纳米球；AS-PNIPAM-DOX为基于金属纳米粒子和微凝胶的复合药物载体。图3为本专利技术中实施例4药物控释体系以DOX为模式药物而进行的不同条件下药物释放曲线；其中，带有■的曲线表示在37℃下，pH＝7.4时，在10mM谷胱甘肽GSH的作用下，产品的释放曲线；带有+的曲线表示在37℃下，pH＝7.4时，无谷胱甘肽GSH的作用下，产品的释放曲线；带有▼的曲线表示在37℃下，pH＝6.0时，在10mM谷胱甘肽GSH的作用下，产品的释放曲线；带有×的曲线表示在37℃下，pH＝6.0时，无谷胱甘肽GSH的作用下，产品的释放曲线。具体实施方式下面结合附图说明和具体实施方式对本专利技术作进一步详细的描述。实施例1：一种基于金属纳米粒子和微凝胶的复合药物载体的制备方法。1)在100mL超纯水中加入1.4gNIPAM和0.14gBIS，在氮气气氛下高速搅拌并加热至70℃，用滴液漏斗缓慢滴加74mMKPS溶液。反应4小时后，冷却至室温，后透析提纯，得到粒径450nm±20nm的PNIPAM微球，用超纯水稀释30倍后待用。2)将透析提纯后的PNIPAM溶液70℃下蒸干成粉末，加入等体积0.2mg/mL的DOX水溶液，4℃下中速搅拌48小时，后离心分离出已经载上DOX的PNIAM微球(PNIPAM-DOX)，用加入溶液体积相同的超纯水溶解，用于下一步本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种基于金属纳米粒子和微凝胶的复合药物载体，其特征在于，所述的复合药物载体由贵金属纳米粒子及其附着的热响应聚合物凝胶微球骨架所构成。
【技术特征摘要】
1.一种基于金属纳米粒子和微凝胶的复合药物载体，其特征在于，所述的复合药物载体由贵金属纳米粒子及其附着的热响应聚合物凝胶微球骨架所构成。2.如权利要求1所述的基于金属纳米粒子和微凝胶的复合药物载体，其特征在于，所述的热响应聚合物凝胶微球骨架为聚(N-异丙基丙烯酰胺)PNIPAM微球所构成的骨架。3.如权利要求2所述的基于金属纳米粒子和微凝胶的复合药物载体，其特征在于，所述的PNIPAM微球由N-异丙基丙烯酰胺单体NIPAM与交联剂N,N-亚甲基二丙烯酰胺BIS进行交联反应制得，PNIPAM微球的粒径为：430～470nm。4.如权利要求1所述的基于金属纳米粒子和微凝胶的复合药物载体，其特征在于，所述的贵金属纳米粒子为金纳米球，金纳米球的粒径为：12～50nm。5.一种如权利要求1所述的基于金属纳米粒子和微凝胶的复合药物载体的制备方法，其特征在于，所述的制备方法如下：1)将一定摩尔比的高分子单体NIPAM和交联剂BIS在水相中混合，氮气保护下，用过硫酸钾KPS引发聚合反应；在60～80℃下反应3～5小时，冷却透析提纯，得到固定粒径的PNIPAM微球；2)在超纯水中加入HA...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈怡，周正，严玲琳，时画，顾宁，
申请(专利权)人：东南大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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