石墨烯改性的光敏剂纳米复合材料及其应用制造技术

本发明专利技术属于医学用光动力治疗材料技术领域，具体涉及一种石墨烯改性的光敏剂纳米复合材料及其应用专利申请事宜。所述纳米复合材料G@TiO2@PS，制备时包括：一步湿法制备负载Photosan的氧化钛纳米粒子、制备氧化石墨烯改性的光敏剂纳米复合材料氧化石墨烯@TiO2@PS、水合肼还原制备石墨烯改性的光敏剂纳米复合材料石墨烯@TiO2@Photosan等步骤。所制备的G@TiO2@PS纳米复合材料具有更好的水溶性、生物相溶性和低的细胞毒性，可用于肿瘤光热和光动力协同治疗，在特定肿瘤或癌细胞中，具有更好的杀伤效果，表现出较好的应用前景。

Graphene modified photosensitizer nanocomposites and their applications

The invention belongs to the technical field of photodynamic therapeutic materials for medical use, in particular to a graphene modified photosensitizer nanocomposite and its application patent application. The preparation of the nanocomposite G@titanium dioxide@PS includes the following steps: one-step wet preparation of photo-san-loaded titanium oxide nanoparticles, preparation of graphene oxide modified photosensitizer nanocomposite graphene oxide@titanium dioxide@PS, reduction of hydrazine hydrate to prepare graphene modified photosensitizer nanocomposite graphene@titanium dioxide@Photosan, etc. The prepared G@titanium dioxide@PS nanocomposites have better water solubility, biocompatibility and low cytotoxicity. They can be used for photothermal and photodynamic therapy of tumors. They have better killing effect in specific tumors or cancer cells and show good application prospects.

【技术实现步骤摘要】
石墨烯改性的光敏剂纳米复合材料及其应用
本专利技术属于医学用光动力治疗材料
，具体涉及一种石墨烯改性的光敏剂纳米复合材料及其应用专利申请事宜。
技术介绍
光敏剂是一种常用药剂，为适应一些特定疾病的治疗应用，需要将光敏剂进行纳米化负载从而制备成纳米药物。光敏剂纳米化技术应用时，依据纳米载体的性质，包括有机高分子载体和无机载体两类。其中纳米氧化钛粒子属于无机载体，它具有非常大的表面积比和内孔的体积，孔道规则且大小易调整，内外表面均易于修饰，因其形状和大小的可控性高、水溶性好、性质稳定、生物相容度高等优势，更重要的是，纳米氧化钛粒子对单态氧等小分子具有可透性，而单态氧是光动力治疗中的关键因子。因此，纳米氧化钛粒子是一种可提高光敏剂的光动力效应的理想的纳米载体，近年来被越来越多的研究者所重视。就TiO2@Photosan纳米光敏剂而言（AnticancerEffectofPhotodynamicTherapywithPhotosan-LoadedTitaniumDioxideNanoparticlesonPanc-1PancreaticCancerCellsInVitro，ScienceofAdvancedMaterials,2016,8(5):1145-1153），由于整合有TiO2纳米结构和有机光敏剂Photosan两者的优点，可提高Photosan的被动靶向性能和结构稳定性，因而在一些细胞实验中表现出对肿瘤细胞的杀伤效果。但实际的应用效果表明，氧化钛包裹Photosan纳米光敏剂（TiO2@Photosan）在水溶性、主动靶向性能方向尚存在一定缺陷，因而与实际医疗应用的期待效果尚有一定距离。石墨烯（Graphene，G）是世界上最薄的新型二维纳米材料，最先由曼切斯特大学的Geim和Novoselov通过微机械力剥离石墨成功制备并观察到了由一层密集的、处于蜂窝状晶体点阵上的碳原子以sp2杂化连接形成的单原子层二维原子晶体。由于石墨烯是具有优异的电学、力学和热学性质，因此石墨烯在复合材料、传感器、能源等领域具有重要的应用前景，成为近年来纳米领域研究的热点。在纳米生物医学领域，石墨烯的衍生物氧化石墨烯（Grapheneoxide，GO），因其巨大的比表面积，丰富的含氧基团（羟基，羧基，环氧基团等）易于修饰，因而受到了广泛关注。氧化石墨烯（GO）能与蒽醌类π环结构抗肿瘤药物，以π-π堆积力，形成大π键的共轭形式，吸附在氧化石墨烯上，实现药物运送功能。另一方面，氧化石墨烯（GO）表面拥有大量的羧酸、羟化物、环氧化物π-π疏水作用，可通过氢建、离子键结合药物分子；同时通过共价键及非共价键结合，能够使表面覆盖的亲水基团增加，从而增加生物相容性；再有，氧化石墨烯（GO）表面能够与靶向配体或激活基团结合用于靶向运输。基于这些特性，利用氧化石墨烯（GO）来对一些药物分子进行纳米化应用或改性进行了较多尝试，但针对不同分子进行改性或纳米化应用时，受限于药物分子或作用目标自身特性，其最终效果往往并不一致。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种氧化石墨烯（GO）/石墨烯（G）改性的光敏剂纳米复合材料，从而为相关疾病的治疗奠定材料应用基础。本申请所采用的技术方案详述如下。一种氧化石墨烯/石墨烯改性的光敏剂纳米复合材料，为氧化石墨烯/石墨烯@二氧化钛（TiO2）@光敏剂Photosan，结构式表示为：GO@TiO2@PS、G@TiO2@PS，简写为：G/GO@TiO2@PS；其中G表示石墨烯（Graphene）；GO表示氧化石墨烯（Grapheneoxide）；PS表示光敏剂（Photosan），具体例如为：血卟啉、血卟啉衍生物、竹红菌素、酞菁类光敏剂等中一种；制备时以聚丙烯酸为分散剂，以氨水为催化剂，以水合肼为还原剂，具体制备步骤如下：（一）一步湿法制备负载光敏剂Photosan的氧化钛纳米粒子；具体而言：（1）将0.1~0.3g聚丙稀酸（PAA）溶解到4mL氨水后，加入1~4mg光敏剂Photosan溶解，常温下快速搅拌使其充分溶解，形成溶液A；（2）量取0.5~1ml的钛酸丁酯（TEOS）加入到2~3mL冰醋酸溶液中，轻微震荡几次，形成透明溶液B；（3）将溶液B缓慢匀速滴加至溶液A中，滴加完成后继续反应4~24h（滴加过程和反应过程溶液均应在搅拌器搅拌下进行）；反应完成后离心，清洗沉淀，真空冷冻干燥后所得即为负载Photosan的氧化钛纳米空心球颗粒TiO2@Photosan；（二）制备氧化石墨烯改性的光敏剂纳米复合材料氧化石墨烯@TiO2@PS（GO@TiO2@PS），具体而言：（1）将步骤（一）中所制备的TiO2@Photosan首先溶于二甲亚砜中制成1~10mmol/L的溶液a；（2）取2~12mg氧化石墨烯（GO）加入到100mL无水乙醇中，超声分散并搅拌形成透明溶液b；（3）取10mL溶液a、10mL溶液b、pH=5.7~8.0的磷酸缓冲液80ml，混合均匀形成混合溶液C，反应过夜；用100kDa过滤管离心去除未吸附在氧化石墨烯上的过量TiO2@Photosan，并用水洗涤至滤液几乎看不到红色为止（大约6次），冷冻干燥，即得GO@TiO2@Photosan纳米复合颗粒；所得GO@TiO2@PS纳米复合颗粒可直接用于肿瘤的光热和光动力协同治疗；（三）制备石墨烯改性的光敏剂纳米复合材料石墨烯@TiO2@Photosan（G@TiO2@PS），具体而言：将步骤（2）所得GO@TiO2@Photosan纳米复合颗粒加入到0.25~0.5mL水合肼溶液(85%浓度，CR化学试剂级别)中，反应2~4小时；反应结束后，离心、用超纯水清洗沉淀不少于三次，冷冻干燥，即得G@TiO2@PS纳米复合颗粒；所得G@TiO2@PS纳米复合颗粒可直接用肿瘤的光热和光动力协同治疗。制备过程中，氧化石墨烯可由石墨烯经改进的Hummers方法制备获得；具体而言：在冰水浴中装配好250mL的反应瓶，加入适量的浓硫酸，搅拌下加入2g石墨粉和1g硝酸钠的固体混合物，再分次加入6g高锰酸钾，控制反应温度不超过20℃（15~20℃左右），搅拌反应30min左右；然后升温到35℃左右，继续搅拌30min再缓慢加入一定量的去离子水，续拌20min后，并加入适量双氧水还原残留的氧化剂，使溶液变为亮黄色；趁热过滤，并用5%HCl溶液和去离子水洗涤直到滤液中无硫酸根被检测到为止；最后将滤饼置于60℃的真空干燥箱中充分干燥，即为氧化石墨烯。总体而言，本申请的主要技术优势体现在如下几个方面：（1）氧化钛本身是一种紫外激发型无机光敏剂，利用其作为有机光敏剂的载体，除有利于改善有机光敏剂本身固有的物理化学缺陷外，还可以整合有机/无机两种光敏剂的优点，拓展光敏剂的激活波段，提高疗效；本申请中，即是利用这一特点，通过利用空心氧化钛纳米颗粒包裹光敏剂，从而显著提高载药量，并进一步提高光敏剂的生物利用度；（2）前期研究中，专利技术人发现氧化石墨烯能够通过官能羧酸基团（直接与羟基结合）与TiO2结合，因而专利技术人认为，利用这一特性可以进一步改善TiO2@Photosan纳米光敏剂在水溶性、主动靶向性等性能方面的缺陷，从而为该材料在相关疾病治疗中的应用奠定基础；基于此，在本申请中，通过本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种石墨烯改性的光敏剂纳米复合材料，其特征在于，该材料为石墨烯@二氧化钛@光敏剂，结构式表示为：G @TiO2@ PS；其中G表示石墨烯；PS表示光敏剂Photosan；该材料制备时以聚丙烯酸为分散剂，以氨水为催化剂，以水合肼为还原剂，具体通过如下步骤制备获得：（一）一步湿法制备负载Photosan的氧化钛纳米粒子；具体而言：（1）将聚丙稀酸溶解到氨水后，加入光敏剂Photosan溶解，形成溶液A；（2）将钛酸丁酯加入到冰醋酸溶液中，形成透明溶液B；（3）将溶液B滴加至溶液A中，滴加完成后继续充分反应；反应完成后离心，清洗沉淀，干燥后所得即为负载Photosan的氧化钛纳米空心球颗粒TiO2@Photosan；（二）制备氧化石墨烯改性的光敏剂纳米复合材料氧化石墨烯@TiO2@Photosan，具体而言：（1）将步骤（一）中所制备的TiO2@Photosan溶解制成溶液a；（2）将氧化石墨烯加入无水乙醇中，分散形成透明溶液b；（3）将溶液a、溶液b、磷酸缓冲液，混合均匀形成混合溶液 C，反应过夜；去除未吸附在氧化石墨烯上的过量TiO2@Photosan，洗涤、干燥，即得GO@TiO2@PS纳米复合颗粒；（三）制备石墨烯改性的光敏剂纳米复合材料石墨烯@TiO2@Photosan，具体而言：将步骤（2）所得GO@TiO2@PS纳米复合颗粒加入到水合肼溶液中，反应；反应结束后，离心、清洗沉淀，干燥后即得G@TiO2@Photosan纳米复合材料。...

【技术特征摘要】
1.一种石墨烯改性的光敏剂纳米复合材料，其特征在于，该材料为石墨烯@二氧化钛@光敏剂，结构式表示为：G@TiO2@PS；其中G表示石墨烯；PS表示光敏剂Photosan；该材料制备时以聚丙烯酸为分散剂，以氨水为催化剂，以水合肼为还原剂，具体通过如下步骤制备获得：（一）一步湿法制备负载Photosan的氧化钛纳米粒子；具体而言：（1）将聚丙稀酸溶解到氨水后，加入光敏剂Photosan溶解，形成溶液A；（2）将钛酸丁酯加入到冰醋酸溶液中，形成透明溶液B；（3）将溶液B滴加至溶液A中，滴加完成后继续充分反应；反应完成后离心，清洗沉淀，干燥后所得即为负载Photosan的氧化钛纳米空心球颗粒TiO2@Photosan；（二）制备氧化石墨烯改性的光敏剂纳米复合材料氧化石墨烯@TiO2@Photosan，具体而言：（1）将步骤（一）中所制备的TiO2@Photosan溶解制成溶液a；（2）将氧化石墨烯加入无水乙醇中，分散形成透明溶液b；（3）将溶液a、溶液b、磷酸缓冲液，混合均匀形成混合溶液C，反应过夜；去除未吸附在氧化石墨烯上的过量TiO2@Photosan，洗涤、干燥，即得GO@TiO2@PS纳米复合颗粒；（三）制备石墨烯改性的光敏剂纳米复合材料石墨烯@TiO2@Photosan，具体而言：将步骤（2）所得GO@TiO2@PS纳米复合颗粒加入到水合肼溶液中，反应；反应结束后，离心、清洗沉淀，干燥后即得G@TiO2@Photosan纳米复合材料。2.如权利要求1所述石墨烯改性的光敏剂纳米复合材料，其特征在于，步骤（二）中，所述氧化石墨烯由石墨烯经改进的Hummers方法制备获得。3.如权利要求1所述石墨烯改性的光敏剂纳米复合材料，其特征在于，步骤（一）的步骤（1）中，物料用量为：0.1~0.3g聚丙稀酸，4mL氨水，1~4mg光敏剂Photosan；步骤（一）的步骤（2）中，物料用量为：0.5~1ml的钛酸丁酯，2~3mL冰醋酸。4.如权利要求1所述石墨烯改性的光敏剂纳米复合材料，其特征在于，步骤（二）的步骤（1）中，采用二甲亚砜溶解TiO2@Photosan，溶液a中TiO2@Photosan浓度为1~10mmol/L；步骤（二）的步骤（2）中，物料用量为，2~12mg氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：马望，林良武，熊力，张腾飞，罗真真，李彦锦，
申请(专利权)人：郑州大学第一附属医院，
类型：发明
国别省市：河南,41