一组阿哌沙班有关物质及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一组阿哌沙班有关物质及其制备方法，所述有关物质具有如式I所示的结构式，其中R选自‑OH或‑NH2，本发明专利技术得到的一组有关物质可有效提高阿哌沙班制备中的质量控制能力，提高药品安全性，

A Group of Related Substances of Abesaban and Its Preparation Method

The present invention discloses a group of related substances of apisaban and their preparation methods. The related substances have the structure shown in formula I, in which R is selected from OH or NH2. The group of related substances obtained by the present invention can effectively improve the quality control ability in the preparation of apisaban and the safety of drugs.

【技术实现步骤摘要】
一组阿哌沙班有关物质及其制备方法
本专利技术涉及阿哌沙班有关物质及其制备方法。
技术介绍
阿哌沙班(apixaban)化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，临床上可用于髋关节或膝关节择期置换术或预防静脉血栓栓塞事件中。阿哌沙班(apixaban)在制备或存放的过程中存在多种有关物质，现有技术中对其进行了披露和分析，但新的有关物质仍在不断的发现中。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提出一组新的阿哌沙班降解中产生的有关物质，并提出这些有关物质的制备方法，以提高阿哌沙班的质量控制。本专利技术首先提出了如式I所示的阿哌沙班有关物质：其中R选自-OH或-NH2。当R选自-OH时，得到6-(4-(4-羧基丁胺)苯基)-4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-羧酸，即为如式Ⅱ所示的阿哌沙班有关物质：以上两种新的有关物质为专利技术人在进行制剂及原料药的加速6个月实验中发现，其体现为色谱上0.14％、0.09％和0.11％、0.08％的未知峰。本专利技术进一步提出了该有关物质的制备方法，其包括以下的制备路线：(1)如式a所示的原料与如式b所示的原料在碱性条件、催化剂和配体作用下，于75～90℃反应制得前驱体；(2)将所述前驱体酸化，即得到该有关物质；其中X选自Cl、Br或I，优选为Br；R1选自-OH或-OR2，其中R2为碳原子数为1～6的烃基。具体的，包括以下过程：(1)如式a所示的原料与如式b所示的原料在碱性条件、及催化剂和配体作用下，于75～90℃反应制得前驱体；(2)将所述前驱体酸化，即得到该有关物质。所述原料a与原料b的物质的量的比优选为1:1.0～1.5，进一步优选为1：1.2。在一种具体的实施方式中，催化剂可选自CuI、Cu2O、CuBr、CuCl、CuOAc中的一种或多种。催化剂的物质的量优选为原料a的物质的量的5～15％。在一种具体的实施方式中，配体可选自脯氨酸、2-乙酰基环己酮、2-(2-甲基-1-氧代丙烷)环己酮、3,5-庚烷二酮、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮、2,2'-联吡啶中的一种或多种。配体的物质的量优选为所述催化剂的物质的量的1.5～2.5倍，优选为2倍。在一种具体的实施方式中，步骤(1)使用了碱，所述碱选自磷酸钾、碳酸铯、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、DBU中的一种或多种。在一种具体的实施方式中，步骤(1)使用了溶剂，该溶剂为水、乙二醇、PEG中的一种或多种。其中PEG优选为PEG-400、PEG-600、PEG-800中的一种或多种。在一种具体的实施方式中，步骤(2)中使用了无机酸。所述无机酸优选为盐酸水溶液。在一些具体的实施方式中，步骤(2)还可在酸化后，进行纯化、分离等操作，如将酸化后析出的固体过滤、打浆、再过滤烘干，其中优选的是，将析出后的固体过滤，使用异丙醇在室温下打浆，其后再过滤，烘干。本专利技术还提供了另一种阿哌沙班有关物质6-(4-(4-羧基丁胺)苯基)-4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，即如式Ⅲ所示的有关物质的制备方法，该制备方法包括以下的制备路线：具体的，包括以下过程：(1)根据前述任一种有关物质Ⅱ的制备方法制备有关物质Ⅱ；(2)将有关物质Ⅱ在第一溶剂中，于碱性条件下，与醇及活化剂反应，制得中间体APZZ-7；(3)将中间体APZZ-7在第二溶剂中，于碱性条件下，在氯化铵及缩合剂作用下，制得中间体APZZ-8；(4)将中间体APZZ-8在第三溶剂中，于碱性条件下水解，即得到如式Ⅲ所示的阿哌沙班有关物质；其中：所述醇选自甲醇和/或乙醇，优选为甲醇；所述活化剂选自TMS-Cl；所述缩合剂选自EDCI、HBTU、HATU、DCC中的一种或多种；当选择EDCI时，更优的为将EDCI与HoBt联用。专利技术人发现在所述醇选择甲醇时，反应呈现出更高的活性和收率。专利技术人发现在缩合剂选择HoBt时，更优的为将HoBt与EDCI联用。所述步骤(2)中，以式Ⅱ所示的化合物为基准，所述醇优选加入至少2当量以上，或若所述第一溶剂中亦含有相同的醇，则不在此标准内；所述活化剂优选加入0.5～1.2当量，进一步优选为1当量，所述碱优选加入1.0～2.0当量，进一步优选为1.2当量。所述步骤(3)中，以中间体APZZ7为基准，氯化铵优选加入1.0～1.5当量，进一步优选为1.2当量；缩合剂优选加入1.0～1.5当量，进一步优选为1.3当量；碱优选加入1.0～2.0当量，进一步优选为1.3当量。以上方案中所述“当量”是指后者相对于前者的摩尔比。以上优选实施方式可显著提高产物的纯度与产率。所述步骤(4)中优选碱过量以保证水解的充分完成。在一种具体的实施方式中，所述第一溶剂选自甲醇、DMF、DMA、THF、DCM、乙腈、1，4-二氧六环中的一种或多种。在一种具体的实施方式中，所述第二溶剂选自DMF、DMA、THF、DCM、乙腈、1，4-二氧六环中的一种或多种。在一种具体的实施方式中，所述第三溶剂选自水、DMF、DMA、甲醇、THF、乙腈、1，4-二氧六环、甲苯。在一种具体的实施方式中，所述步骤(2)使用了碱，该碱选自三乙胺、DIPEA、碳酸钠、DMAP中的一种或多种。在一种具体的实施方式中，所述步骤(3)使用了碱，该碱选自三乙胺、DIPEA、碳酸钠、DMAP中的一种或多种。在一种具体的实施方式中，所述步骤(4)使用了碱，该碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、DBU中的一种或多种。在一种具体的实施方式中，所述步骤(2)在室温下进行。在一种具体的实施方式中，所述步骤(3)在室温下进行。在一种具体的实施方式中，所述步骤(4)在室温下进行。本专利技术通过以上一组阿哌沙班有关物质的提出，及其制备方法的提出，可显著提高阿哌沙班药物制备及使用中的质量控制，提高药物制备或用药的安全。附图说明图1为实施例1中如式Ⅱ所示的阿哌沙班有关物质的质谱图；图2为实施例1中如式Ⅱ所示的阿哌沙班有关物质的核磁氢谱图；图3为实施例1中如式Ⅱ所示的阿哌沙班有关物质的核磁碳谱图；图4为实施例4中如式Ⅲ所示的阿哌沙班有关物质的质谱图；图5为实施例4中如式Ⅲ所示的阿哌沙班有关物质的核磁氢谱图；图6为实施例4中如式Ⅲ所示的阿哌沙班有关物质的核磁碳谱图。具体实施方式以下通过一些具体实施方式对本专利技术作进一步的详细说明，但不应将此理解为本专利技术的范围仅限于以下的实施方式。在不脱离本专利技术上述方法思想的情况下,根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更,均应包含在本专利技术的范围内。一、通过以下过程制备如式Ⅱ所示的阿哌沙班有关物质：(1)向反应容器中加入原料a、原料b、催化剂、配体、碱、溶剂，升温至75～90℃；(2)将步骤(1)反应完成后的混合液滴入酸性溶液中，有白色固体析出，即为如式Ⅱ所示的阿哌沙班有关物质。其中：催化剂可选自CuI、Cu2O、CuBr、CuCl、CuOAc中的一种或多种。催化剂的物质的量优选为原料a的物质的量的5～15％。配体可选自脯氨酸、2-乙酰基环己酮、2-(2-甲基-1-氧代丙烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如式I所示的阿哌沙班有关物质：

【技术特征摘要】
1.如式I所示的阿哌沙班有关物质：其中R选自-OH或-NH2。2.如式Ⅱ所示的阿哌沙班有关物质的制备方法，包括以下过程：(1)如式a所示的原料与如式b所示的原料在碱性条件、催化剂和配体作用下，于75～90℃反应制得前驱体；(2)将所述前驱体酸化，即得到该有关物质；其中X选自Cl、Br或I，优选为Br；R1选自-OH或-OR2，其中R2为碳原子数为1～6的烃基。3.根据权利要求2所述的制备方法，其中催化剂选自CuI、Cu2O、CuBr、CuCl、CuOAc中的一种或多种，催化剂的物质的量优选为原料a的物质的量的5～15％。4.根据权利要求2～3所述的制备方法，其中配体选自脯氨酸、2-乙酰基环己酮、2-(2-甲基-1-氧代丙烷)环己酮、3,5-庚烷二酮、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮、2,2'-联吡啶中的一种或多种，配体的物质的量优选为所述催化剂的物质的量的1.5～2.5倍，优选为2倍。5.根据权利要求2所述的制备方法，其中步骤(1)使用了碱，所述碱选自磷酸钾、碳酸铯、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、DBU中的一种或多种。6.如式Ⅲ所示的阿哌沙班有关物质的制备方法，包括以下过程：(1)根据权利要求2～5所述的制备方法制备式Ⅱ所示的阿哌沙班有关物质；(2)将有关物质Ⅱ在第一溶剂中，于碱性条件下，与醇及活化剂反应，制得中间体APZZ-7；(3)将中间体APZZ-7在第二溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄浩喜，卓国请，商国宁，李英富，苏忠海，
申请(专利权)人：成都倍特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51