作为选择性雌激素受体下调剂的四环类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药化学领域，涉及一类作为选择性雌激素受体下调节剂的四环类化合物及其应用，具体地，本发明专利技术提供式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗和/或预防雌激素受体相关的疾病的用途。本发明专利技术的化合物具有更加优异的抗肿瘤活性，非常有希望成为乳腺癌治疗剂。

Tetracyclic compounds as selective estrogen receptor downregulators and their applications

The invention belongs to the field of pharmaceutical chemistry and relates to a class of tetracyclic compounds as regulators of selective estrogen receptors and their applications. Specifically, the compounds shown in formula I or their isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvents, crystals or prodrugs, their preparation methods and the compounds containing them are provided. Pharmaceutical compositions of the compounds and the compounds or compositions are used for the treatment and/or prevention of estrogen receptor-related diseases. The compound of the invention has more excellent anti-tumor activity and is very hopeful to become a breast cancer therapeutic agent.

【技术实现步骤摘要】
作为选择性雌激素受体下调剂的四环类化合物及其应用
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一类作为选择性雌激素受体下调剂(SERD)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶、电子等排体或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗和/或预防雌激素受体相关的疾病的用途。
技术介绍
雌激素受体(EstrogenReceptor，ER)是配体激活的转录调节蛋白，它通过与内源性雌激素的相互作用介导多种生物效应的诱导。内源性雌激素包括17β-雌二醇和雌酮。已发现ER具有两种同种型：ER-α和ER-β，其分别由位于人的6号和14号染色体的两个不同的基因编码，ER-α在各种组织广泛表达，ER-β的表达仅局限于女性生殖系统和脑、骨骼等组织。二者均包含6个结构域和4个功能区，N端的A/B功能区具有非配体依赖的转录激活功能域AF-1，具有组成性激活活性(constitutiveactivity)，通过与基础转录因子、协激活因子和其他转录因子作用来激活靶标基因的转录，此外还有多处磷酸化位点。由C域组成的DNA结合域(DBD)能特异性地结合在靶标DNA上，并包含着核本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，

【技术特征摘要】
2017.05.09 CN 20171032062831.一种通式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中，X1、X2、X4、各X3分别独立地选自C(R1R2)、N(R3)、O、S、砜和亚砜，其中R1、R2分别独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基；或R1、R2与其连接的碳原子一起形成羰基；R3选自氢、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基，所述基团可以被一个或多个卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基取代；R4选自氢、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基，所述基团可以被一个或多个卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基取代；R5选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基和环烷基；各R6、各R7分别独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基和硼酸；Y选自烷氧基、环烷基烷氧基、杂环基烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基烷基氨基、芳基烷基氨基、杂芳基烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烯基和炔基，所述的烷氧基、环烷基烷氧基、杂环基烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基烷基氨基、芳基烷基氨基、杂芳基烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烯基和炔基可以被一个或多个卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基和氧代基团取代；和m、n、o各自独立地为1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中X1、X2、各X3均为C(R1R2)，X4为N(R3)、O、S、砜或亚砜。3.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R1、R2分别独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C1-10杂环基、C6-18芳基和C1-18杂芳基；或R1、R2与其连接的碳原子一起形成羰基；R3选自氢、C1-10烷基酰基、氨基酰基、C1-10烷基氨基酰基、C1-10烷基、卤代C1-10烷基、羟基C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C1-10杂环基、C6-18芳基和C1-18杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：王勇，赵立文，王小伟，钮嘉辉，程青，庞司林，王辉，肖学兵，
申请(专利权)人：南京圣和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32