一类具有抗癌活性的吲嗪类化合物及其衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一类具有抗癌活性的吲嗪类化合物及其衍生物。其以如下所示：

A Class of Indazine Compounds with Anti-cancer Activity and Their Derivatives

The present invention relates to an indazine compound with anticancer activity and its derivatives. It is shown as follows:

【技术实现步骤摘要】
一类具有抗癌活性的吲嗪类化合物及其衍生物
本专利技术涉及一类吲嗪类化合物、或其立体异构体、或其药物上可接受的盐或其溶剂化物。本专利技术进一步涉及含有至少上述化合物的药物组合物，其用于治疗癌症。
技术介绍
癌症是当前严重威胁人类健康的重要疾病之一，其治疗和预防引起广泛重视。目前的治疗方法有手术切除、放射治疗、化学药物治疗等，但仍主要以化学药物治疗为主。当前临床用于治疗癌症的化学药物种类较多，如铂类、氮芥类、三唑类等，但大多数药物由于毒性大、不良反应多、生物利用度低而使其应用受到了限制。因此，寻找高效、低毒的抗癌药物已成为当前药物化学领域重点研究课题之一。鉴于吲嗪类抗癌药物在癌症治疗中的潜在应用，且作者未见国内外文献专门报道吲嗪衍生物在整个抗癌药物领域的研发概况，结合本实验室的研究工作，在此综述吲嗪类化合物作为抗癌药物在放射增敏剂、法尼基转移酶抑制剂、细胞色素P450抑制剂、血管生成抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、周期素依赖型蛋白激酶抑制剂及肿瘤耐药逆转剂等方面的最新研究与开发进展。本专利技术涉及一类新的吲嗪类化合物，其可有效的抑制各类癌症或肿瘤。
技术实现思路
本专利技术提供了一种具有抗癌活性的吲嗪类化合物及其衍生物。本专利技术目的是所述化合物用于治疗各种癌症或肿瘤，或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或其前药。本专利技术也提供了制备本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或其前药的方法和中间体。本专利技术也提供了包括药物上可接受的载体和至少一种本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或其前药的药物组合物。本专利技术也提供了治疗肿瘤或癌症的方法，包括根据治疗需要，向寄主施予治疗有效量的至少一种本专利技术化合物，或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或其前药。优选的具体实施方式是治疗各种肿瘤或癌症。本专利技术也提供了用于治疗的所述化合物或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或其前药。本专利技术也提供了所述化合物或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或其前药，用于制备治疗癌症的药物。本专利技术的这些和其它特征将以更详细的方式继续说明。本专利技术提供了选自式I化合物的一个通式化合物，或其立体异构体、或其药物上可接受的盐或其溶剂化物，如下所示：其中R1-R3独立的选自氢、氘、卤素、-CN、-C(O)-OEt、-S-R0、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6卤代烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-10环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、含有1-4个选自N、O和S中杂原子的取代或未取代的5-10元杂环，或含有1-4个选自N、O和S中杂原子的取代或未取代的5-10元杂芳基；R0独立的选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6卤代烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-10环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、含有1-4个选自N、O和S中杂原子的取代或未取代的5-10元杂环，或含有1-4个选自N、O和S中杂原子的取代或未取代的5-10元杂芳基。优选地，其中所述的取代的，指的是相应的基团被卤素、NH2、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、含有1-4个选自N、O和S中杂原子的5-10元杂芳基中的一个或多个所取代。优选地，所述芳基选自苯基、萘基、蒽基或菲基。优选地，所述杂芳基选自吲哚满基、苯并噻唑基、吡唑并吡啶基、苯并异噻唑基、三唑并吡啶基、吲嗪并吡啶基、苯并噁唑基、三唑并吡啶基、吲嗪并吡啶基、吡啶并吡嗪基、喹唑啉基、吡啶并吡嗪基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并吲嗪基。优选地，选自下述化合物：本专利技术还提供了所述的化合物的制备方法，其包括下述步骤：取代吡啶与取代炔醛反应制备得到。一种组合物，其包括上述如I所示的化合物、或其立体异构体、或其药物上可接受的盐或其溶剂化物，和药学上可接受的助剂、载体或稀释剂。优选地，所述组合物的剂型选自素片、薄膜包衣片、糖衣片、肠衣片、分散片、胶囊、颗粒剂、口服溶液或口服混悬液。所述的如I所示的化合物、或其立体异构体、或其药物上可接受的盐或其溶剂化物可用于制备治疗肿瘤或癌症药物，所述肿瘤或癌症为胃癌、宫颈腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌、胶质瘤、食道癌、肠癌、鼻咽癌、乳腺癌、淋巴癌、肾癌、胰腺癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫癌、骨癌、胆囊癌、唇癌、黑素瘤、舌癌、喉癌、血癌、前列腺癌、脑瘤、鳞癌、皮肤癌、血管瘤、脂肪瘤、宫颈癌和甲状腺癌。本专利技术也提供了制备本专利技术化合物、其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或前药的方法和中间体。本专利技术也提供了治疗肿瘤或癌症的方法(或本专利技术的化合物或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或前药用于制备治疗这些疾病药物的用途)，包括根据治疗需要，向寄主施予治疗有效量的至少一种本专利技术化合物，或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或其前药。本专利技术也提供了治疗疾病的方法(或本专利技术的化合物或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或前药用于制备治疗这些疾病药物的用途)，包括根据治疗需要向患者施予治疗有效量的式I化合物，其中所述疾病是胃癌、宫颈腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌、胶质瘤、食道癌、肠癌、鼻咽癌、乳腺癌、淋巴癌、肾癌、胰腺癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫癌、骨癌、胆囊癌、唇癌、黑素瘤、舌癌、喉癌、血癌、前列腺癌、脑瘤、鳞癌、皮肤癌、血管瘤、脂肪瘤、宫颈癌和甲状腺癌。本专利技术也提供了治疗疾病的方法，包括根据治疗需要向患者施予治疗有效量的式I化合物或其药物上可接受的盐，与其它治疗试剂联合使用。本专利技术也提供了所述化合物或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或前药用于治疗。在另一具体实施方式中，式I化合物选自示例化合物或示例化合物的组合或此处的其它具体实施方式。在另一具体实施方式中，本专利技术目的在于包括式(I)化合物和一种或多种活性组分的药物组合物。此处用到的术语“烷基”是包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和烃基。例如“C1-10烷基”(或亚烷基)目的是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如“C1-6烷基”表示具有1到6个碳原子的烷基。烷基可为非取代或取代的，以使一个或多个其氢原子被其它化学基团取代。烷基的实施例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(如正丙基和异丙基)、丁基(如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(如正戊基、异戊基、新戊基)及其类似物。“烯基”是既包括直链或支链结构的烃，且具有一个或多个出现在链中任何稳定点的碳-碳双键。例如“C2-6烯基”(或亚烯基)目的是包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基，2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基及其类似物。“炔基”是既包括直链或支链结构的烃，且具有一个或多个出现在链中任何稳定点的碳-碳叁键。例如“C2-6炔基”(或亚炔基)目的是包括C2、C3、C4、C5和C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药物上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药物上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于如下所示：其中R1-R3独立的选自氢、氘、卤素、-CN、-C(O)-OEt、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6卤代烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-10环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、含有1-4个选自N、O和S中杂原子的取代或未取代的5-10元杂环，或含有1-4个选自N、O和S中杂原子的取代或未取代的5-10元杂芳基；R0独立的选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6卤代烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-10环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、含有1-4个选自N、O和S中杂原子的取代或未取代的5-10元杂环，或含有1-4个选自N、O和S中杂原子的取代或未取代的5-10元杂芳基。2.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药物上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于：其中所述的取代的，指的是相应的基团被卤素、NH2、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、含有1-4个选自N、O和S中杂原子的5-10元杂芳基中的一个或多个所取代。3.根据权利要求1或2所述的化合物、或其立体异构体、或其药物上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于：所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹华，杨达基，王恩明，
申请(专利权)人：广东药科大学，
类型：发明
国别省市：广东,44