本发明专利技术涉及一种(1R,2S)‑2,6‑二甲基‑1‑胺基茚满(I)的制备方法。该方法以四个异构体的混合物(III)为原料，通过钯催化剂存在下氢化的方法，或者与非手性有机酸成盐结晶的方法，或者同时利用上述两种方法，得到以反式异构体富集的式(II)化合物；再将式(II)的对映体混合物用R‑扁桃酸拆分，得到对映异构体RS‑(I)富集的(1R,2S)‑2,6‑二甲基‑1‑胺基茚满。本发明专利技术中产生的废弃异构体都可以通过钯催化氢化的方法，将其转化成反式异构体富集的式(II)化合物，从而循环利用。本发明专利技术起始原料便宜易得，工艺流程简单，而且没有废弃异构体排放，适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
一种(1R,2S)-2,6-二甲基-1-胺基茚满的制备方法
本专利技术涉及除草剂三嗪茚草胺(indaziflam)合成的
，特别涉及一种(1R,2S)-2,6-二甲基-1-胺基茚满的制备方法。
技术介绍
三嗪茚草胺(indaziflam)是拜耳作物科学公司开发的一种新型除草剂，主要用于防除草坪、花卉、植被中一年生杂草（如马唐、牛筋草、早熟禾等）及65种其他禾本科杂草与阔叶杂草。其中(1R,2S)-2,6-二甲基-1-胺基茚满（式RS-I)）是合成三嗪茚草胺的关键中间体之一。关于(1R,2S)-2,6-二甲基-1-胺基茚满RS-(I)的合成，目前报道的制备方法不多。如文献Tetrahedron2007,63(29),6755-6763报道了以2,6-二甲基-1-茚酮(V)为原料，在铑或者钌为基础的手性催化剂的存在下不对称氢化，得到(1S,2S)-2,6-二甲基-1-羟基茚满(IV)，再采用Mitsunobu反应，用DPPA中的叠氮取代羟基，然后用LiAlH4还原，得到(1R,2S)-2,6-二甲基-1-胺基茚满RS-(I)。这个方案虽然没有产生废弃异构体，但采用的反应复杂，不对称氢化中的手性催化剂以及Mitsunobu和还原反应中用到的试剂昂贵，只可以在实验室制备，不适合工艺化放大生产。拜耳作物科学公司的专利CN106414420A以及文献ChemistryAEuropeanJournal.2014,20(35),11084-90也公布了其合成方案。该方法以邻苯二甲酰基保护的溴化物(VII)原料，在Pd(PPh3)4的催化下环合，得到中间体(VI)，中间体(VI)用水合肼脱除保护基，得到外消旋的反式异构体(II)；从中间体(II)到单一的异构体(1R,2S)-2,6-二甲基-1-胺基茚满RS-(I)这两篇文献都没有提供方法。上述方法的不足之处有以下几点。首先原料不易得，合成结构为式(VII)的化合物不方便；其次要使用昂贵的钯催化剂，而且收率并不高，CN106414420A报道环合的收率只有55%；另外产品的dr值不是很高，据文献ChemistryAEuropeanJournal.2014,20(35),11084-90报道其苯环上没有甲基的类似物dr值最好只能做到98:2，而且只做到了克级的制备；最后没有提供从外消旋中间体(II)到单一的异构体(1R,2S)-2,6-二甲基-1-胺基茚满RS-(I)的制备方法。因此，需要提供一种(1R,2S)-2,6-二甲基-1-胺基茚满RS-(I)的制备方法，要求原料易得、工艺流程简单，成本可控，以适应除草剂较高的成本要求，并适用于产品的工业化生产。
技术实现思路
为了克服了上述现有技术中的不足之处，本专利技术提供了一整套(1R,2S)-2,6-二甲基-1-胺基茚满RS-(I)的工业制备方法，该方法起始原料便宜易得，工艺流程简单，而且不需要复杂的操作，废弃异构体可以重复利用，适用于工业化生产。首先，本专利技术提供一种分离(1R,2S)-2,6-二甲基-1-胺基茚满RS-(I)与(1S,2R)-2,6-二甲基-1-胺基茚满的方法，即外消旋中间体(II)拆分制备(1R,2S)-2,6-二甲基-1-胺基茚满RS-(I)的方法。该方法包含以下几个步骤：a)将RS-(I)与SR-(I)的对映体混合物溶解于醇类溶剂中，并加入R-扁桃酸成盐；b)通过结晶的方法，分离得到RS-(I)化合物的R-扁桃酸盐；c)将RS-(I)从其R-扁桃酸盐中释放出来，得到对映异构体RS-(I)富集的(1R,2S)-2,6-二甲基-1-胺基茚满。其中，所述RS-(I)与SR-(I)的对映体混合物包括其非手性酸的盐，如醋酸盐。较佳的，所述醇类溶剂为C1~4醇，如异丙醇。其中，所述的结晶的方法是指，将外消旋体式(II)与R-扁桃酸在醇类溶剂中加热回流溶清，再冷却析晶；结晶过程可以多次重复。一般通过两次结晶得到的RS-(I)的ee值大于99.0%。特别指出，本方法拆分得到的废弃异构体可以通过下文中的钯催化剂存在下氢化的方法，将其转化成反式异构体富集的式(II)化合物，从而循环利用。其次，本专利技术提供了两种将结构为式(III)的化合物转化成反式异构体富集的式(II)化合物的方法，即钯催化氢化法和成盐结晶法。方法A：钯催化氢化法即一种式(II)化合物的制备方法，该方法以结构为式(III)的化合物为原料，通过在醇类的溶剂中钯催化剂存在下氢化，得到以反式异构体富集的式(II)化合物。其中，结构式(III)是指RS-(I)、SR-(I)、RR-(I)与SS-(I)中任意1到4个组分的任意比例组合，及其可接受的盐；其中，结构式(II)是指RS-(I)与SR-(I)的对映体混合物，及其可接受的盐。较佳的，所述醇类溶剂为C1~4醇。如甲醇、乙醇。其中，所述钯催化剂包括钯碳、纳米级钯催化剂。普通钯碳便宜易得，方便回收；纳米级钯催化剂活性高，可以缩短反应时间。较佳的，反应氢气压力为30~50大气压，温度为80~90oC。一般情况下，该方法可以将任意比例组合结构式(III)或其盐转化为反式异构体的式(II)的比例大于85%的混合物。方法B：成盐结晶法即一种从式(III)化合物中分离式(II)化合物的方法，该方法包含以下几个步骤：a)将式(III)化合物溶解于醇类溶剂中，并加入非手性有机酸成盐；b)通过结晶的方法，分离得到式(II)化合物的非手性有机酸盐；c)将式(II)化合物从其非手性有机酸盐中释放出来，得到反式异构体富集的式(II)化合物。其中，结构式(III)是指RS-(I)、SR-(I)、RR-(I)与SS-(I)中任意1到4个组分的任意比例组合，及其可接受的盐；其中，结构式(II)是指任意比例RS-(I)与SR-(I)的对映体混合物。较佳的，所述醇类溶剂包括C1~4醇，如甲醇、乙醇，或C1~4醇与水的任意比例混合物，如水的体积比占0~10%。较佳的，所述非手性有机酸包括1,4-丁二酸、富马酸、消旋的酒石酸。其中，所述的结晶的方法是指，将式(III)与非手性有机酸在醇类溶剂中加热回流溶清，再冷却析晶；结晶过程可以多次重复。一般通过两次结晶反式异构体的式(II)的比例大于99.0%。特别指出，本方法母液中废弃异构体可以通过上文中的钯催化剂存在下氢化的方法，将其转化成反式异构体富集的式(II)化合物，从而循环利用。另外，兼顾转化分离效率，方法A和方法B可以一起使用。如先将式(III)的化合物通过钯催化氢化法，得到以反式异构体式(II)大于85%的混合物，再将此混合物通过成盐结晶法，得到反式异构体的式(II)的比例大于99.0%的产品。综合上述两种方法，本专利技术提出了(1R,2S)-2,6-二甲基-1-胺基茚满(I)的制备方法，包括以下两个步骤：a)以上文中的方法A，即钯催化氢化法，或者上文中的方法B，即成盐结晶法，或者结合方法A和方法B，将结构为式(III)的化合物转化为结构为式(II)的中间体；b)再通过上文提供的分离(1R,2S)-2,6-二甲基-1-胺基茚满RS-(I)与(1S,2R)-2,6-二甲基-1-胺基茚满的方法，将结构为式(II)的中间体拆分，得到对映异构体RS-(I)富集的(1R,2S)-2,6-二甲基-1-胺本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种分离(1R,2S)‑2,6‑二甲基‑1‑胺基茚满RS‑(I)与(1S,2R)‑2,6‑二甲基‑1‑胺基茚满的方法，该方法包含以下几个步骤：a) 将RS‑(I)与SR‑(I)的对映体混合物溶解于醇类溶剂中，并加入R‑扁桃酸成盐；b) 通过结晶的方法，分离得到RS‑(I)化合物的R‑扁桃酸盐；c) 将RS‑(I)从其R‑扁桃酸盐中释放出来，得到对映异构体RS‑(I)富集的(1R,2S)‑2,6‑二甲基‑1‑胺基茚满
【技术特征摘要】
1.一种分离(1R,2S)-2,6-二甲基-1-胺基茚满RS-(I)与(1S,2R)-2,6-二甲基-1-胺基茚满的方法，该方法包含以下几个步骤：a)将RS-(I)与SR-(I)的对映体混合物溶解于醇类溶剂中，并加入R-扁桃酸成盐；b)通过结晶的方法，分离得到RS-(I)化合物的R-扁桃酸盐；c)将RS-(I)从其R-扁桃酸盐中释放出来，得到对映异构体RS-(I)富集的(1R,2S)-2,6-二甲基-1-胺基茚满。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述RS-(I)与SR-(I)的对映体混合物包括其非手性酸的盐。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂包括C1~4醇。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的结晶的方法是指，将式(II)与R-扁桃酸在醇类溶剂中加热回流溶清，再冷却析晶；结晶过程可以多次重复。5.一种式(II)化合物的制备方法，该方法以结构为式(III)的化合物为原料，通过在醇类的溶剂中钯催化剂存在下氢化，得到以反式异构体富集的式(II)化合物；其中，结构式(III)是指RS-(I)、SR-(I)、RR-(I)与SS-(I)中任意1到4个组分的任意比例组合，及其可接受的盐；其中，结构式(II)是指RS-(I)与SR-(I)的对映体混合物，及其可接受的盐；。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂包括C1~4醇。7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂包括钯碳、纳米级钯催化剂。8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，反应氢气压力为30~50大气压，温度为80~90oC。9.一种从式(III)化合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：祁彥涛，李涛，王博，
申请(专利权)人：上海朴颐化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31
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