一种7-羟基-3,4-二氢-2H-1-萘酮的制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种7‑羟基‑3,4‑二氢‑2H‑1‑萘酮的制备工艺，包括成盐反应、水解反应的制备过程。采用本发明专利技术制备7‑羟基‑3,4‑二氢‑2H‑1‑萘酮的方法具有对三氯化铝的细度要求低、仅使用一种溶剂，溶剂回收处理简易，生产成本低、收率高，产品纯度高，适用工业化生产等优点。

【技术实现步骤摘要】
一种7-羟基-3,4-二氢-2H-1-萘酮的制备工艺
本专利技术涉及化工
，特别涉及一种医药中间体7-羟基-3,4-二氢-2H-1-萘酮的制备工艺。
技术介绍
7-羟基-3,4-二氢-2H-1-萘酮是用于合成治疗丙肝药物维帕它韦的重要中间体。丙型肝炎是一种十分难于治愈的疾病。维帕它韦（VelpatasvirVEL）是一种泛基因型NS5A抑制剂，它与核苷酸类似物聚合酶抑制剂索非布韦（sofosbuv-ir，SOF）组成的复方药物用于治疗遗传型1-6型慢性丙肝病毒（HCV）感染。美国食品药品管理局（FDA）将SOF/VEL归类为丙肝疾病的突破性药物，因为它与现有的治疗方案相比有着重大进展。7-羟基-3,4-二氢-2H-1-萘酮目前合成的方法主要有二种。第一种是由7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-萘酮一般采用酸性或碱性水解去甲氧基后得到目的产物。第二种也是由7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-萘酮为原料，先与三氯化铝反应后进行水解，但在反应与水解过程中分别使用二甲苯、乙酸乙酯以及乙醇三种不同的溶剂，这对溶剂的回收带来了难度。此外对三氯化铝的粒度是一定要求，一般需要在200目细度以上才能使反应顺利进行。因此现有的老工艺会产生大量的酸性或碱性废水。以及溶剂种类多，回收难，二种工艺中生产出来的产品另需要在溶剂中溶溶解后还使用硅藻土、活性炭等脱色处理，增加了危险固废的处理量，环保压力大不利于产品的市场竞争力。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供一种上述第二种7-羟基-3,4-二氢-2H-1-萘酮的制备工艺的改进工艺。本专利技术具有对三氯化铝没有细度要求甚至片状同样适用，整个制备工艺中仅使用甲苯一种溶剂，溶剂可循环套用，在溶剂中的少量产品仍在体系中循环，可减少产品的损失。甲苯溶剂可通过水蒸汽蒸馏比较方便地回收，此外，反应条件温和，原料易得，操作步骤简化，产品质量稳定，成本低廉的7-羟基-3,4-二氢-2H-1-萘酮的合成方法。为了实现上述技术目的，本专利技术的7-羟基-3,4-二氢-2H-1-萘酮的制备工艺如下：(1)成盐反应工艺：以7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-萘酮为原料，以甲苯为溶剂，在搅拌溶解后，加入无水三氯化铝。7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-萘酮与三氯化铝反应生成中间产物萘酮-7-氧基氯化铝。7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-萘酮与甲苯的重量比为1∶3～5，7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-萘酮与三氯化铝的重量比为1：0.77～1。成盐反应温度400C～800C。反应时间约在2～3.5小时，用HPLC检测反应程度，确认原料含量小于0.3%以下，冷却至常温成盐反应结束。⑵水解反应：将成盐反应得到的萘酮-7-氧基氯化铝甲苯溶液继续冷却到00C以下，加入冷水，搅拌30min～50min，升温至600C～750C，搅拌反应50min～80min，静置分层，分出油相，降温至00C～100C，结晶50min～90min,过滤出结晶体，结晶体在600C下进行烘干得产品。本专利技术比现有技术具有如下优点：二步反应中采用同一种溶剂，对后处理可以简单化；水解反应与可以通过加大搅拌，可使水解产物溶解到溶剂中，通过结晶可以得到产品。结晶分离后的甲苯循环套用多批次后，通过水蒸气蒸馏方法加以提纯。此种工艺获得的产品纯度高，后处理步骤简单，产品收率高。具体实施方式下面结合实施例，对本专利技术的具体实施方式作进一步描述。以便能更加清楚地说明本专利技术的技术方案。实施例1在2L四口烧瓶中投入原料150g加入甲苯500g，在室温下搅拌至溶解。缓慢加入117g三氯化铝，控制加三氯化铝温度在450C以下，三氯化铝加毕后，室温搅拌1hr后，升温到650C，产生微回流，在此回流下反应再继续反应1.5hr，用HPLC检测原料含量，当原料含量小于0.5%以下时结束反应，冷却。将上述的反应体系继续冷却到00C以下，加入冰水500g搅拌反应35min，缓慢升温至600C，继续搅拌50min，趁热静置分层，分出有机层进行冷却结晶，得到湿产品149g，在650C下进行烘干，得产品134g，HPLC分析含量大于98.5%，收率95.5%。实施例2在2L四口烧瓶中投入原料160g加入甲苯640g，在室温下搅拌至溶解。缓慢加入130g三氯化铝，控制加三氯化铝温度在400C以下，三氯化铝加毕后，室温搅拌1.1hr后，升温到650C，产生微回流，在此回流下反应再继续反应1.5hr，用HPLC检测原料含量，当原料含量小于0.5%以下时结束反应，冷却。将上述的反应体系继续冷却到00C以下，加入冰水300g搅拌反应40min，缓慢升温至650C，继续搅拌50min，趁热静置分层，分出有机层进行冷却结晶，得到湿产品160g，在650C下进行烘干，得产品144g，HPLC分析含量大于98.6%，收率96.4%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种7‑羟基‑3,4‑二氢‑2H‑1‑萘酮的制备工艺，其特征在于：该方法是以一种7‑甲氧基‑3,4‑二氢‑2H‑1‑萘酮(式I) 作为起始原料，通过成盐制得萘酮‑7‑氧基氯化铝(式II)，萘酮‑7‑氧基氯化铝(式II)通过水解反应得到7‑羟基‑3,4‑二氢‑2H‑1‑萘酮(式III)，反应过程如下：

【技术特征摘要】
1.一种7-羟基-3,4-二氢-2H-1-萘酮的制备工艺，其特征在于：该方法是以一种7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-萘酮(式I)作为起始原料，通过成盐制得萘酮-7-氧基氯化铝(式II)，萘酮-7-氧基氯化铝(式II)通过水解反应得到7-羟基-3,4-二氢-2H-1-萘酮(式III)，反应过程如下：。2.根据权利要求1所述的7-羟基-3,4-二氢-2H-1-萘酮的制备工艺，其特征在于：所述的成盐反应使用的溶剂可以是二甲苯、甲苯、苯等，本发明选择甲苯为宜。3.根据权利要求1所述的7-羟基-3,4-二氢-2H-1-萘酮的制备工艺，其特征在于：成盐反应可使用三氯化铝、三氯化铁、...

【专利技术属性】
技术研发人员：王力，倪协屏，孙乐达，
申请(专利权)人：海门市新港医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32