一种焦磷酸丙酮基香叶酯中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供一种焦磷酸丙酮基香叶酯中间体的制备方法，以金合欢醇为原料，羟基保护后再制备成环氧中间体，经环氧切断成醛，然后与甲基格氏试剂反应，再氧化羟基、脱保护得到(5E,9E)‑11‑羟基‑5,9‑二甲基十一‑5,9‑二烯‑2‑酮7，然后羟基卤代，再与焦磷酸盐反应，最终得到焦磷酸丙酮基香叶酯，该方法合成廉价、反应条件温和，且异构体杂质较少，适用于放大生产。

Preparation of acetone geraniate pyrophosphate intermediate

The invention provides a preparation method of the intermediate of pyrophosphoric acid acetone based xanleaf ester, which is used as the raw material of Acacia alcohol. After the hydroxyl is protected, the epoxy intermediate is prepared, the epoxy is cut into aldehyde, and then the methyl Grignard reagent is reacted with the methyl Grignard reagent, then the hydroxyl group (5E, 9E), 11 hydroxyl group, two methyl eleven, 5,9 two Alkene 2 acetone 7, then hydroxyl halogenated, and pyrophosphate reaction, finally obtained pyrophosphate acetone based leaf ester. This method is cheap, mild reaction conditions, and less isomer impurities, suitable for amplification production.

【技术实现步骤摘要】
一种焦磷酸丙酮基香叶酯中间体的制备方法
本专利技术涉及医药化工领域，具体的说是涉及一种焦磷酸丙酮基香叶酯中间体的新方法。
技术介绍
抗体-药物偶联物（antibody-drugconjugates，ADCs）是一类将抗癌制剂偶联于抗体的药物，与传统的治疗药物相比，ADCs具有提高抗体药物的治疗效果、克服耐药和充分利用抗体靶向性方面的独特优势。ADCs主要结构包括抗体、高效细胞毒药物、偶联子（Linker）三个部分。韩国LegochemBiosciences,INC.公司开发的一系列ADC化合物（结构式1）具有很高药物活性（WO2016/108587），可用于乳腺癌、胃癌等肿瘤领域的开发。从其化合物结构分析，ADC的偶联子均使用了焦磷酸丙酮基香叶酯（结构式2），所以此类焦磷酸丙酮基香叶酯的生产工艺具有很大意义。目前焦磷酸丙酮基香叶酯的制备方法有一种（WO2012153193），即以香叶醇为原料，经醋酸酯保护后，用二氧化硒将端甲基氧化得到醇，然后羟基溴代，与乙酰乙酸乙酯偶联，再在碱性条件下脱羧、脱保护，得到中间体7，然后氯代，与焦磷酸盐反应最终得到产品9。但该路线存在以下问题：1.采用了剧毒试剂二氧化硒，对环境造成污染；2.中间体溴代物性质不稳定，容易产生杂质；3.二氧化硒氧化过程中，容易引入Z式构型杂质，其杂质带入到9号物，纯化非常困难。这是最难克服的问题，在实际制备过程中，该杂质高达5%至15%左右。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种式X所示焦磷酸丙酮基香叶酯的中间体VI的方法，该方法克服了现有技术存在的问题，如使用剧毒的二氧化硒、氧化容易产生构型杂质等问题，本专利技术的方法操作简单、实用、低成本、高收率而且环保、原料易得，后处理简单，适合大规模工业化生产。本专利技术按照如下路线实施：为实现本专利技术的目的，提供如下实施方案：在一实施方案中，本专利技术提供一种式VII所示化合物的制备方法，包括如下（1）、（2）、（4）或（1）、（3）、（4）的步骤：：（1）将式IV所示化合物在非质子有机溶剂中，与甲基格氏试剂反应，得到式V所示化合物（2）将式V所示化合物在非质子有机溶剂中，在有机碱的作用下，与Swern氧化体系反应得到式VI化合物；或（3）将式V所示化合物在非质子有机溶剂中，与其他氧化剂反应得到式VI化合物；（4）将式VI所示化合物在有机溶剂中，与脱保护剂反应，脱保护得到式VII化合物；其中R为常见的羟基保护基。在上述实施方案中，本专利技术的方法，所述方法步骤（1）中反应是在-78℃至室温下反应1~4小时，优选在-10℃至室温下反应1~2小时,更优选在-10℃至室温下反应1小时；所述甲基格氏试剂为甲基溴化镁或甲基氯化镁，优选为甲基溴化镁。在上述实施方案中，本专利技术的方法，其中，所述方法步骤（2）中所述反应是在-90℃至室温下反应0.5~12小时，优选在-78℃至室温下反应0.5~1小时，更优选为在-78~-65℃下反应0.5小时；所述有机碱选自：三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯（DBU），优选为三乙胺、二异丙基乙胺，更优选为三乙胺；所述氧化体系选自：二甲亚砜/草酰氯、二甲亚砜/三氟甲磺酸酐、二甲亚砜/醋酸酐、二甲亚砜/三氧化硫吡啶和二甲硫醚/N-氯代丁二酰亚胺，优选为：二甲亚砜/草酰氯、二甲亚砜/三氟甲磺酸酐或二甲亚砜/醋酸酐，更优选为二甲亚砜/草酰氯。在上述实施方案中，本专利技术的方法，所述方法步骤（3）中所述反应是在0℃至室温下反应0.5~12小时，优选在室温下反应0.5~8小时；所述其他氧化剂选自：氯铬酸吡啶盐（PCC）、2-碘酰基苯甲酸、戴斯马丁氧化剂和四甲基哌啶氧化物，优选为氯铬酸吡啶盐或2-碘酰基苯甲酸，更优选为2-碘酰基苯甲酸。在上述实施方案中，本专利技术的方法，所述方法步骤（4）中有机溶剂选自下列至少一种：四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇、甲醇、异丙醇和冰醋酸，优选四氢呋喃、甲醇或二氯甲烷，更优选为四氢呋喃；所述脱保护剂选自：四丁基氟化铵、吡啶氢氟酸盐、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、硝酸铈铵和2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌（DDQ），优选四丁基氟化铵或氢氧化钾，更优选为四丁基氟化铵；所述反应是在室温至80℃下反应1~12小时，优选为在室温至60℃下反应1~2小时，更优选地在室温下反应1~2小时。在上述实施方案中，本专利技术的方法，所述非质子有机溶剂包括：四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、丁醚、1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、乙腈或丙酮，优选为四氢呋喃或二氯甲烷，更优选为四氢呋喃。在上述实施方案中，本专利技术的方法，所述方法进一步包括将式VII所示化合物在与卤化剂在有机溶剂中反应，来制备式VIII所示化合物的步骤，其中X为氯、溴或碘，优选为氯或溴，更优选为氯。在上述实施方案中，本专利技术的方法，所述卤化剂选自：N-溴代丁二酰亚胺/三苯基膦、N-氯代丁二酰亚胺/二甲硫醚、碘/三苯基膦，优选为N-氯代丁二酰亚胺/二甲硫醚或N-溴代丁二酰亚胺/三苯基膦，更优选为N-氯代丁二酰亚胺/二甲硫醚；所述溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃，优选为二氯甲烷或四氢呋喃，更优选为二氯甲烷；所述反应是在-30~0℃下反应1.5~5小时，优选在-30~0℃下反应3~5小时，更优选在-30~0℃下反应5小时在上述实施方案中，本专利技术的方法，所述方法进一步包括将式VIII所示化合物与三（四丁基铵）焦磷酸盐，在乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中反应，来制备式IX所示化合物的步骤在上述实施方案中，本专利技术的方法，所述反应是在避光条件下进行的。在上述实施方案中，本专利技术的方法，所述方法进一步包括采用树脂进行柱层析分离纯化的步骤。在上述实施方案中，本专利技术的方法，所述常见的羟基保护基选自：所述常见的羟基保护基选自：烯丙基、三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基（PMB）、对甲氧基苯基（PMP）、苯甲酸酯（Bz）、乙酸酯、丙酸酯、丁酸脂、三甲基甲硅烷基（TMS）、三乙基甲硅烷基（TES）、三异丙基甲硅烷基（TIPS）、三苯基甲硅烷基（TPS）、叔丁基二甲基甲硅烷基（TBDMS）和叔丁基二苯基甲硅烷基（TBDPS）。在另一实施方案中，本专利技术还提供了一种式V所示的化合物，R的定义如前所述。在另一实施方案中，本专利技术还提供了一种式VI所示的化合物，R的定义如前所述。本专利技术所用的术语“羟基保护基”表示能够保护游离羟基的基团（“被保护的羟基”），在使用被保护形式进行反应后，所述保护基可以被去除而不影响分子的其余部分。示例性的羟基保护基包括，烷基磺酸酯和芳基磺酸酯的氧保护基、醚（如，烯丙基、三苯甲基（trityl或Tr）、苄基、对甲氧基苄基（PMB）、对甲氧基苯基（PMP））、缩醛（如，甲氧基甲基（MOM）、β-甲氧基乙氧基甲基（MEM）、四氢吡喃基（THP）、乙氧基乙基（EE）、甲硫基甲基（MTM）、2-甲氧基-2-丙基（MOP）、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基（SEM））、酯（如，苯甲酸酯（Bz）、碳酸烯丙酯、2，2，2-三氯乙基碳酸酯（Troc）、2-三甲基甲硅烷基乙基碳酸酯）、甲硅烷基醚（如，三甲基甲硅烷基（TMS）、三乙基甲硅烷基（TES）、三异丙基甲硅烷基（TIPS）、三苯基甲硅烷基（TP本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式VII所示化合物的制备方法，其特征在于所述方法包括如下（1）、（2）、（4）或（1）、（3）、（4）的步骤：（1）将式IV所示化合物在非质子有机溶剂中，与甲基格氏试剂反应，得到式V所示化合物

【技术特征摘要】
1.式VII所示化合物的制备方法，其特征在于所述方法包括如下（1）、（2）、（4）或（1）、（3）、（4）的步骤：（1）将式IV所示化合物在非质子有机溶剂中，与甲基格氏试剂反应，得到式V所示化合物（2）将式V所示化合物在非质子有机溶剂中，在有机碱的作用下，与Swern氧化体系反应得到式VI化合物；或（3）将式V所示化合物在非质子有机溶剂中，与其他氧化剂反应得到式VI化合物；（4）将式VI所示化合物在有机溶剂中，与脱保护剂反应，脱保护得到式VII化合物；其中R为常见的羟基保护基。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法步骤（1）中反应是在-78℃至室温下反应1~4小时，优选在-10℃至室温下反应1~2小时,更优选在-10℃至室温下反应1小时；所述甲基格氏试剂为甲基溴化镁或甲基氯化镁，优选为甲基溴化镁。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法步骤（2）中所述反应是在-90℃至室温下反应0.5~12小时，优选在-78℃至室温下反应0.5~1小时，更优选为在-78~-65℃下反应0.5小时；所述有机碱选自：三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯（DBU），优选为三乙胺、二异丙基乙胺，更优选为三乙胺；所述氧化体系选自：二甲亚砜/草酰氯、二甲亚砜/三氟甲磺酸酐、二甲亚砜/醋酸酐、二甲亚砜/三氧化硫吡啶和二甲硫醚/N-氯代丁二酰亚胺，优选为：二甲亚砜/草酰氯、二甲亚砜/三氟甲磺酸酐或二甲亚砜/醋酸酐，更优选为二甲亚砜/草酰氯。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法步骤（3）中所述反应是在0℃至室温下反应0.5~12小时，优选在室温下反应0.5~8小时；所述其他氧化剂选自：氯铬酸吡啶盐（PCC）、2-碘酰基苯甲酸（IBX）、戴斯马丁氧化剂和四甲基哌啶氧化物，优选为氯铬酸吡啶盐或2-碘酰基苯甲酸，更优选为2-碘酰基苯甲酸。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法步骤（4）中有机溶剂选自下列至少一种：四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇、甲醇、异丙醇和冰醋酸，优选四氢呋喃、甲醇或二氯甲烷，更优选为四氢呋喃；所述脱保护剂选自：四丁基氟化铵、吡啶氢氟酸盐、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、硝酸铈铵和2,3-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐立炎，雷文波，刘启万，周昌兵，万咏清，袁泉，
申请(专利权)人：重庆医药工业研究院有限责任公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50