本发明专利技术涉及噻唑烷二酮类化合物双靶点治疗垂体生长激素腺瘤的用途。具体地，本发明专利技术公开了式I所示化合物、或其异构体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，用于制备制剂，所述制剂用于抑制细胞表达生长激素受体(GHR)，其中所述的细胞为非生长激素分泌细胞，其中式I所示化合物中各基团和取代基的定义如说明书中所述。所述化合物可有效实现对垂体生长激素腺瘤的治疗。
Application of thiazolidinedione two compounds in the treatment of pituitary growth hormone adenoma
The present invention relates to the use of thiazolidone two ketone compounds as dual targets for the treatment of pituitary growth hormone adenomas. Specifically, the present invention discloses the use of compounds shown in formula I, or their isomers, or their solvates, or pharmaceutically acceptable salts for the preparation of preparations for inhibiting the expression of growth hormone receptors (GHR) in cells, wherein the cells are non-growth hormone secreting cells, wherein the compounds shown in formula I are Definitions of groups and substituents are described in the instructions. The compounds are effective in the treatment of pituitary growth hormone adenomas.
【技术实现步骤摘要】
噻唑烷二酮类化合物双靶点治疗垂体生长激素腺瘤的用途
本专利技术涉及医药
，具体地涉及噻唑烷二酮类化合物双靶点治疗垂体生长激素腺瘤的用途。
技术介绍
垂体生长激素(GH)腺瘤是分泌生长激素的功能性垂体肿瘤，是危害十分巨大的神经内分泌肿瘤。流行病学数据显示GH腺瘤患者死亡率是正常人群的2倍，患者平均寿命缩短10年。GH腺瘤的危害主要包括两方面：(1)肿瘤本身的占位效应：正常垂体组织及其周围组织受到压迫侵犯，造成头痛、垂体功能减退、视野缺损、视力下降、动眼障碍等；(2)GH过度分泌的危害：造成巨人症、肢端肥大症、高血糖、高血压、心血管疾病、器官增大、继发肿瘤等不良后果，严重影响患者的健康和预期寿命。GH腺瘤现有的治疗手段包括手术、内科药物(主要是多巴胺受体激动剂、生长抑素类似物、GH受体拮抗剂)及放疗。根据国内外最新指南，生长激素腺瘤的治疗目标是使患者GH和IGF-1恢复正常水平。但目前的治疗手段对GH腺瘤的疗效有限，与指南推荐的治疗目标存在不小差距。传统显微手术治疗GH腺瘤的总体治愈率为57.3％，微腺瘤80-91％，大腺瘤40-52％。放疗则起效缓慢(常长达数年)，并导致垂体功能减退、继发性肿瘤等问题。药物治疗方面，多巴胺受体激动剂治疗GH腺瘤疗效欠佳，仅15％的患者应用溴隐亭能够使GH下降到5ug/L以下，卡麦角林使IGF-1正常的比例不超过1/3；作为最有效的内科药物，生长抑素类似物也仅使大约35％的患者GH和IGF-1水平正常；GH受体拮抗剂目前属于二线药物治疗，作用于肝脏、抑制IGF-1的合成，但是不能抑制垂体分泌GH，尚存在肿瘤增大、侵袭的风险；且后两类药物价格十分昂贵，况且GH受体拮抗剂在国内尚无法获得。生长抑素类似物和多巴胺受体激动剂主要作用于垂体，GH受体拮抗剂主要作用于肝脏，目前尚无药物能同时在垂体和肝脏双靶点治疗垂体生长激素腺瘤。因此，寻找能够同时在垂体和肝脏双靶点治疗垂体生长激素腺瘤的药物具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种能够同时在垂体和肝脏双靶点治疗垂体生长激素腺瘤的药物。具体地，本专利技术提供了一种式I所示化合物、或其异构体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐在制备抑制细胞表达生长激素受体(GHR)的制剂方面的用途。本专利技术的第一方面，提供了一种式I所示化合物、或其异构体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，用于制备一制剂，所述制剂用于抑制细胞表达生长激素受体(GHR)，其中所述的细胞为非生长激素分泌细胞：其中，R为-X-Y-Z，X选自下组：无、取代或未取代的C1-C6亚烷基；Y选自下组：无、或NR1，其中，R1为H、取代或未取代的C1-C6烷基；Z选自下组：取代或未取代的含1-3个选自N、O、S的杂原子的5-6元杂芳基、取代或未取代的含1-3个选自N、O、S的杂原子的5-10元杂环基；其中，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基。在另一优选例中，所述“含1-3个选自N、O、S的杂原子的5-6元杂芳基”为在另一优选例中，所述“含1-3个选自N、O、S的杂原子的5-10元杂环基”为在另一优选例中，所述式I所示化合物选自下组：在另一优选例中，所述的制剂为药物制剂、或非药物制剂(如试验用制剂)。在另一优选例中，所述的制剂为药物组合物。在另一优选例中，所述的制剂用于(a)抑制生长激素分泌细胞表达(或分泌)生长激素；和(b)抑制非生长激素分泌细胞表达生长激素受体。在另一优选例中，所述的生长激素分泌细胞包括垂体细胞。在另一优选例中，所述的非生长激素分泌细胞包括肝细胞。在另一优选例中，所述的非生长激素分泌细胞包括肝癌细胞(如HepG2细胞)。在另一优选例中，所述的制剂还用于治疗垂体生长激素腺瘤。在另一优选例中，所述的垂体生长激素腺瘤为在所述非生长激素分泌细胞中生长激素受体高表达型的腺瘤。在另一优选例中，所述的“高表达”指：在所述非生长激素分泌细胞(如肝细胞)中生长激素受体的表达量E1，与正常肝细胞对照中GHR的表达量E0的比值(E1/E0)≥1.5，较佳地≥2.0，更佳地≥2.5。在另一优选例中，所述的制剂还具有选自下组的用途：降低IGF1、升高15-PGDH。在另一优选例中，所述制剂用于在垂体单靶点治疗垂体生长激素腺瘤；或所述药物组合物或所述制剂用于在肝脏单靶点治疗垂体生长激素腺瘤。在另一优选例中，所述制剂用于在垂体和肝脏双靶点治疗垂体生长激素腺瘤。在另一优选例中，所述垂体生长激素腺瘤选自下组：微腺瘤、大腺瘤、或其组合。在另一优选例中，按所述制剂的总重量计，所述制剂包含0.001-99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％的式I所示化合物、或其异构体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐。在另一优选例中，所述制剂还任选地含有选自下组的组分：1)第二药物活性成分，所述的第二药物活性成分为抗肿瘤药物、抗体或反义核酸；2)药学上可接受的载体。本专利技术的第二方面，提供了一种制剂，所述制剂包含：i)式I所示化合物、或其异构体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐，作为第一药物活性成分；ii)第二药物活性成分，所述的第二药物活性成分是与组分(i)不同的，且用于抑制肿瘤的活性成分；iii)药学上可接受的载体。本专利技术的第三方面，提供了一种体外非治疗性地抑制生长激素受体表达的方法，包括步骤：将式I所示化合物、或其异构体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐与非生长激素分泌细胞接触，从而抑制生长激素受体的表达。在另一优选例中，所述方法在GH刺激下进行。本专利技术的第四方面，提供了一种垂体生长激素腺瘤的治疗方法，所述方法包括步骤：对所需患者施用治疗有效量的式I所示化合物、或其异构体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐。在另一优选例中，所述“所需患者”包括人和非人哺乳动物(如小鼠、大鼠)。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1为不同浓度梯度的罗格列酮干预人原代GH瘤细胞72小时后GH的表达水平变化。图2为不同浓度梯度和不同时间梯度的罗格列酮干预大鼠GH3细胞后GH表达水平变化。图3为不同浓度梯度的罗格列酮干预人原代GH瘤细胞72小时后15-PGDH的表达水平变化。图4为不同浓度梯度和不同时间梯度的罗格列酮干预大鼠GH3细胞后15-PGDH表达水平变化。图5为不同浓度梯度的罗格列酮干预对GH刺激下人肝细胞株(HepG2)表达IGF-1的影响。图6为不同浓度梯度的罗格列酮干预对GH刺激下人肝细胞株(HepG2)表达GHR的影响。图7为不同浓度梯度的罗格列酮干预对GH刺激下人肝细胞株(HepG2)表达15-PGDH的影响。图8为15-PGDH的有效shRNA质粒构建。图9为干扰15-PGDH后，罗格列酮在人肝脏HepG2细胞中对IGF-1表达的影响。图10为干扰15-PGDH后，罗格列酮在人肝脏HepG2细胞中对GHR表达的影响。具体实施方式本专利技术人经过长期而深入的研究，意外地发现噻唑烷二酮类化合物(如罗格列酮)可非常有效地抑制非生长激素分泌型细胞(尤其是肝细胞)的GHR表本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式I所示化合物、或其异构体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备一制剂，所述制剂用于抑制细胞表达生长激素受体(GHR)，其中所述的细胞为非生长激素分泌细胞：
【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物、或其异构体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备一制剂，所述制剂用于抑制细胞表达生长激素受体(GHR)，其中所述的细胞为非生长激素分泌细胞：其中，R为-X-Y-Z，X选自下组：无、取代或未取代的C1-C6亚烷基；Y选自下组：无、或NR1，其中，R1为H、取代或未取代的C1-C6烷基；Z选自下组：取代或未取代的含1-3个选自N、O、S的杂原子的5-6元杂芳基、取代或未取代的含1-3个选自N、O、S的杂原子的5-10元杂环基；其中，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的制剂用于(a)抑制生长激素分泌细胞表达(或分泌)生长激素；和(b)抑制非生长激素分泌细胞表达生长激素受体。3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的生长激素分泌细胞包括垂体细胞。4.如权利要求1所述的用途，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：张朝云，赵曜，张逸超，何敏，
申请(专利权)人：复旦大学附属华山医院，
类型：发明
国别省市：上海,31
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。