抗体和蛋白酶的联合治疗应用制造技术

本发明专利技术涉及包含治疗性抗体和蛋白酶的组合物和提高治疗性抗体的效力的应用和方法。特别而言，本发明专利技术提供了一种组合物，所述组合物包含(i)降低Fc受体与内源性血清抗体的结合的试剂IdeS，和(ii)治疗性抗体，其对所述试剂有抗性。治疗性抗体可以在设定的时间间隔后施用于受试者，或可以在施用治疗性抗体之前用所述试剂处理受试者的血液。

Combined therapy of antibodies and proteases

The present invention relates to a composition comprising therapeutic antibodies and proteases and an application and method for improving the efficacy of therapeutic antibodies. In particular, the present invention provides a composition comprising (i) reagent IdeS, which reduces the binding of Fc receptors to endogenous serum antibodies, and (i i) therapeutic antibodies, which are resistant to the reagents. Therapeutic antibodies may be applied to the subject after a predetermined interval of time, or the blood of the subject may be treated with the reagent before the therapeutic antibody is applied.

【技术实现步骤摘要】
抗体和蛋白酶的联合治疗应用本申请是分案申请，其原申请的申请号为201380012248.3，申请日为2013年1月25日，专利技术名称为“抗体和糖苷内切酶的联合治疗应用”。
本专利技术涉及包含治疗性抗体的组合物和提高治疗性抗体的效力的应用和方法。特别是，本专利技术提供了一种组合物，所述组合物包含：(i)减少Fc受体与内源性血清抗体的结合的试剂，和(ii)治疗性抗体，优选对所述试剂有抗性的治疗性抗体。所述治疗性抗体可以在设定的时间间隔后施用于受试者，或可以在施用所述治疗性抗体之前以所述试剂处理受试者的血液。
技术介绍
历史上，使用抗体尤其是单克隆抗体来治疗如癌症等疾病的最初目的是作为“神奇的子弹”来寻找和摧毁体内的癌细胞。抗体可用于将免疫系统募集到身体内的特定靶标。抗体通过抗体可结晶片段(Fc)结构域与在免疫细胞表面上表达的Fc受体(FcR)的相互作用来募集细胞免疫系统。治疗性抗体的Fc结构域与FcR之间的相互作用在多种正在开发的抗体治疗剂中是重要的，所述抗体治疗剂包括：抗癌抗体、抗炎抗体、抗病原体抗体和用于治疗自身免疫的抗体。在这种治疗中，抗体通过Fab结构域的特异性而对靶抗原有特异性。这些抗体通常是免疫球蛋白G(IgG)类别：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。这些抗体结合人类FcR：FcγRI、RγIIa、RγIIb、RγIIIa和FcγRn，和补体Fc受体Clq。IgG分子募集细胞免疫系统的功效受到Fc与FcR的亲和力的影响。因此，已经开发出了IgGFc的变体，其表现出经调节的与FcR的结合。在这些IgGFc变体中，在Fc结构域的蛋白和/或糖部分中引入了变化，从而改变了与一种或多种FcR的亲和力，并可展示出对一种或多种FcR的亲和力的下降和升高。受体亲和力的这种调节使得能够募集具有特定的促炎或抗炎特性的特定范围的细胞免疫组分和体液免疫组分。已经发现许多抗原选择性地或独特地表达在特定的癌上，但通常而言，使用未经修饰的抗体来杀死癌细胞的尝试仅取得了中等程度的成功。使用未标记的“朴素(plain)”抗体的问题在于，癌细胞通过在细胞表面上表达补体结合抑制剂(例如，衰变加速因子，DAF)而像其他宿主细胞一样受到保护以免于补体介导的裂解。同样地，细胞表面上的癌抗原的浓度或丰度有时会非常低，不足以支持凭借抗体引导的效应物机制(例如ADCC和补体结合)进行的杀灭。由于细胞表面上癌抗原丰度低的问题，已经开发出用于杀死癌细胞的单克隆抗体产品，这些产品识别丰富存在于癌细胞上的组织或谱系特异性抗原，但这些抗原也存在于宿主细胞上，这削弱了针对癌特异性抗原的癌特异性抗体的“特异性”优势。实例包括用于非霍奇金淋巴瘤(CD20也表达在正常B细胞上)的利妥昔单抗(抗CD20)，以及用于转移性黑色素瘤的Yermoy(其识别CTLA4，CTLA4也表达在正常T细胞上)。由于在发展最初的“神奇的子弹”概念(能够选择性地仅杀死癌细胞的未标记的抗体)时遇到的这些问题，已开发了进一步的策略以尽可能利用可以用单克隆抗体获得的、针对对于癌细胞生长而言重要的生长因子(例如VEGF，其由Avastin识别)或生长因子受体(例如Her2，其由赫赛汀识别)的特异性。不过，在VEGF的情况中，它发挥重要的生理功能，这些功能也被Avastin中和，从而在一定程度上抵消了会识别癌特异性抗原并杀死携带这些抗原的细胞但不杀死健康细胞的抗体的理论优势。除了治疗癌症以外，单克隆抗体可用于治疗病毒感染，其中单克隆抗体靶向异常出现或升高的宿主细胞抗原和/或病毒编码的抗原。病原体的消除通过类似的FcR依赖性机制进行。例如，巴维昔单抗靶向受感染细胞的质膜的外侧小叶中磷脂酰丝氨酸的异常出现。已经采取了多种其他方式来增强抗体的性质。一种方式是利用双特异性抗体直接将抗原与FcR交联。已经描述了使用无Fc形式的相似方法：例如，将两个靶蛋白带到一起的多点递呈的Fv片段。如上面提到的，一个越来越普遍的增加细胞毒活性的方法是直接缀合毒素到Fc或到抗体样分子上。一种增强IgGFc与FcγR的结合的方法是制造带有突变的Fc区的IgG。突变、特别是位于形成受体结合表面的Cγ2结构域的尖端的突变或接近受体结合表面的突变可以使FcR相互作用增强。例如，Shields等在Fc中引入突变并产生了改变的Fc受体结合(Shields等,JBiolChem.2001年3月2日；276(9):6591-604)。增强IgGFc与FcγRIIIa的结合的另一方法是制备在Asn297连接的N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)上缺乏α1-6岩藻糖(所谓的“核心”岩藻糖)的IgGFc。岩藻糖在该位置上的存在因为与Asn162处的FcγRIIIa聚糖冲突而降低了与FcγRIIIa的亲和力。去除岩藻糖可消除这种位阻冲突，并增加了与FcγRIIIa的亲和力。虽然改造抗体以表现出增强的FcR结合在细胞免疫细胞的募集上取得了一些改进，但这些方法受到未结合的受体的可用性的固有限制。在生理条件下，由于血清抗体浓度相对于Fc:FcR相互作用的解离常数而言显著过剩，大多数激活性细胞FcγR都结合在Fc上(Preithner,S.,Elm,S.,Lippold,S.,Locher,M.,Wolf,A.,daSilva,A.J.,Baeuerle,P.A.和Prang,N.S.(2006).MolImmunol43,1183-93；Bruhns,P.,larmascoli,B.,England,P.,Mancardi,D.A.,Fernandez,N.,Jorieux,S.和Daeron,M.(2009).Blood113,3716-25.)。因此，细胞FcγR的活化依赖于在免疫复合物或多价抗原所递呈的IgG结合前置换掉无关抗体(大量血清IgG)。对Fc的糖部分和/或蛋白部分进行改造能够帮助克服血清IgG对细胞表面高水平表达的抗原的竞争效果，受感染细胞或癌细胞上的低亲和力或低拷贝表位在很大程度上都受到血清IgG抗体的保护而免受抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)。然而，仍需要开发新方法来增强或有利于治疗性抗体的Fc结构域与FcγR之间的相互作用。
技术实现思路
虽然目前存在能够修饰IgG并减少其与FcR结合的酶，但这些酶的缺点在于其导致所有抗体对FCγR的结合都下降(大量血清抗体以及另外的所引入的任何治疗性抗体(如果其也存在于血清中的话))。因此，尽管这些酶可用于血清抗体本身导致病理学的情况，但它们自身并不增强或有利于所引入的治疗性抗体与FcγR之间的相互作用(因为这样的治疗性抗体会以与血清IgG抗体相同的方式受到酶的影响)。因此，迄今为止，这些IgG修饰酶仅治疗性地用于治疗由内源性血清自身抗体引起的自身免疫性紊乱(AlbertH,CollinM,DudziakD,RavetchJV,NimmerjahnF.ProcNatlAcadSciUSA.2008年9月30日；105(39)：15005-9.)。现已开发了一种新的方法来增强抗体的杀伤能力，其可应用于在癌细胞和其他细胞上选择性表达的肿瘤特异性抗原。其也可以应用到抗体策略，以通过增强Fc-受体介导的对必需生长因子的清除来中和所述生长因子。特别是，本专利技术人现在认识到，为了实现对血清IgG的选择本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，所述组合物包含：(i)降低Fc受体与内源性血清抗体的结合的试剂，其中，所述试剂是IdeS，和(ii)治疗性抗体，其中，所述治疗性抗体对所述试剂的活性有抗性，所述试剂和所述治疗性抗体作为联合制剂在治疗受试者的乳腺癌的方法中依次使用，其中，所述方法包括以下步骤：(a)向所述受试者施用所述试剂；随后，(b)在设定的时间间隔后，向所述受试者施用所述治疗性抗体。

【技术特征摘要】
2012.01.26 GB 1201314.01.一种组合物，所述组合物包含：(i)降低Fc受体与内源性血清抗体的结合的试剂，其中，所述试剂是IdeS，和(ii)治疗性抗体，其中，所述治疗性抗体对所述试剂的活性有抗性，所述试剂和所述治疗性抗体作为联合制剂在治疗受试者的乳腺癌的方法中依次使用，其中，所述方法包括以下步骤：(a)向所述受试者施用所述试剂；随后，(b)在设定的时间间隔后，向所述受试者施用所述治疗性抗体。2.通过酶促降解内源性血清抗体而降低Fc受体与所述内源性血清抗体的结合的试剂在制备与治疗性抗体联合使用的药物中的应用，所述药物用于提高所述治疗性抗体或所述治疗性抗体介导的疗法的功效或效力，其中：(a)向受试者施用所述试剂；随后，(b)在设定的时间间隔后，向所述受试者施用所述治疗性抗体；其中，所述试剂是I...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·D·M·克里斯潘，C·N·斯坎伦，
申请(专利权)人：因马格生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB