基于GnRH多肽衍生物的示踪剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了基于GnRH多肽的衍生物的示踪剂及其制备方法和应用。基于GnRH多肽的衍生物的结构式为

Tracer based on GnRH polypeptide derivative and its preparation method and Application

The invention discloses a tracer based on the derivatives of GnRH polypeptide and a preparation method and application thereof. The structural formula of the derivatives based on GnRH polypeptide is

【技术实现步骤摘要】
基于GnRH多肽衍生物的示踪剂及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种成像示踪剂及其制备方法，特别涉及基于GnRH多肽衍生物的示踪剂及其制备方法和应用。
技术介绍
神经肽受体在多种人类肿瘤上过表达，已作为肿瘤诊断与治疗的分子靶标。放射性标记的神经肽类似物在神经肽受体表达肿瘤中的特异性聚集不仅可以很好的诊断肿瘤，而且构成了放射治疗方法的基础。促生长素抑制素受体是成功的肽受体靶向的代表：正常和肿瘤组织中的受体，其功能及其表达已被深入研究，并且越来越多优化的放射性核素标记的受体-配体可用于诊断和治疗应用1。促性腺激素释放激素受体是G蛋白偶联受体家族中糖蛋白受体亚家族的一员，它是介导促性腺激素释放激素(GnRH)功能必不可少的物质2。GnRH也称为促黄体激素释放激素(LHRH)，是一种由下丘脑产生的激素十肽(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)，它在垂体、性腺轴和生殖的调节中发挥关键作用3。GnRH与促性腺激素释放激素受体相互作用，调节促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的分泌，参与调节青春启动、维持正常生殖功能。研究证实GnRH受体在大多数的人类生殖系统肿瘤中高表达：80％的子宫内膜癌，78％的卵巢癌，52％的乳腺癌和86％的前列腺癌中GnRH受体高表达，然而GnRH受体在正常组织中不表达或低表达4。因此，GnRH受体成为肿瘤诊断和治疗的热点靶标。在过去的二十年，已报道多种核素包括125I,99mTc,188Re,111In,68Ga,和18F成功标记到GnRH衍生物上，但其中只有少数作为示踪剂用于SPECT或PET显像评估。2010年，Jalilian等人制备了111In标记的GnRH衍生物[111In]-DTPA-buserelin并在正常大鼠体内进行生物分布与SPECT显像(式1)，显示在乳腺和卵巢中显著吸收，但该分子探针没有在肿瘤动物体内进一步研究5。2011年，Guo等人制备111In标记的GnRH衍生物111In-DOTA-Ahx-(D-Lys6-GnRH1)并对异种移植人乳腺癌荷瘤MDA-MB-231老鼠模型进行体内SPECT显像(式2)6。MDA-MB-231模型人乳腺癌荷瘤裸鼠体内注射111In-DOTA-Ahx-(D-Lys6-GnRH1)1h后，SPECT/CT清晰的显示肿瘤部位，并且生物分布结果显示有较好的肿瘤/肌肉比值(0.5h时，肿瘤/肌肉3.5)，研究表明111In-DOTA-Ahx-(D-Lys6-GnRH1)是潜在的新型乳腺癌分子SPECT显像剂，但111In-DOTA-Ahx-(D-Lys6-GnRH1)在肾脏、血液、肝脏、肺部中高摄取，其体内药物动力学特性有待于进一步优化。以上两种显像剂是单光子显像剂。由于PET/CT比SPECT具有更高的灵敏性(10-11–10-12M:10-9–10-10M)和质量。2016年，Zoghi等人用正电子核素68Ga标记GnRH衍生物(DOTA-triptorelin)(IC50＝0.22±0.05nM)作为GnRH受体PET显像剂7，成功制备了[68Ga]-DOTA-triptorelin并在正常大鼠和带有4T1小鼠体内做生物分布，报道了[68Ga]-DOTA-triptorelin在大鼠体内的肝脏、肾脏、脾脏、肺、胃、肠、结肠、肌肉和睾丸组织中有较高摄取(2h时，摄取值ID/g％>2.9％)，文献中没有报道肿瘤的摄取值也没有进行PET显像实验，并且文中出现图表与文字不符等错误，现有的报道数据显示[68Ga]-DOTA-triptorelin的背景摄取值太高，特异性差，不合适作为PET显像剂。通过以上文献调研，可以看出以GnRH受体作为肿瘤治疗和显像的生物靶标近十年来受到越来越多科学家的关注。目前报道的靶向GnRH受体SPECT分子探针[111In]-DTPA-buserelin仅停留在正常大鼠体内进行评价阶段，没有进一步在模型动物体内显像与研究；分子探针111In-DOTA-Ahx-(D-Lys6-GnRH1)显示是潜在的乳腺癌分子显像剂，但在背景(肾脏、血液、肝脏、肺部)摄取值高，并不是一种好的SPECT显像剂，该分子探针在体内的药物动力学特性有待于进一步优化。由于PET/CT比SPECT具有更高的灵敏性(10-11–10-12M:10-9–10-10M)和质量，靶向GnRH受体的PET显像剂也有一篇报道，报道的数据显示[68Ga]-DOTA-triptorelin的背景摄取值太高，无选择性和肿瘤摄取报道，不合适作为PET显像剂。现有报道的靶向GnRH受体制备的PET/CT分子探针，存在背景摄取值高、选择性差、灵敏度底等缺陷。开发一种性能更为优异的示踪剂具有非常重要的意义。参考文献：(1)Ginj,M.,Chen,J.,Walter,M.A.,Eltschinger,V.,Reubi,J.C.,andMaecke,H.R.(2005)PreclinicalEvaluationofNewandHighlyPotentAnaloguesofOctreotideforPredictiveImagingandTargetedRadiotherapyPreclinicalEvaluationofNewandHighlyPotentAnaloguesofOctreotideforPredictiveImagingandTargetedRadiotherapy11,1136–1145.(2)Dufau,M.L.(1998)theLuteinizingHormone.Annu.Rev.Physiol.60,461–496.(3)Schally,A.V,Arimura,A.,Kastin,aJ.,Matsuo,H.,Baba,Y.,Redding,T.W.,Nair,R.M.,Debeljuk,L.,andWhite,W.F.(1971)Gonadotropin-releasinghormone:onepolypeptideregulatessecretionofluteinizingandfollicle-stimulatinghormones.Science173,1036–1038.(4)Schottelius,M.,Berger,S.,Poethko,T.,andSchwaiger,M.(2008)DevelopmentofNovel68Ga-andGnRHR-TargetingEfficiencyF-LabeledGnRH-IAnalogueswithHigh1256–1268.(5)Jalilian,A.R.,Shanehsazzadeh,S.,Akhlaghi,M.,Kamali-Dehghan,M.,andMoradkhani,S.(2010)Developmentof[111In]-DTPA-buserelinforGnRHreceptorstudies.Radiochim.Acta98,113–119.(6)Guo,H.,Lu,J.,Hathaway,H.,Royce,M.E.,Prossnitz,E.R.,andMiao,Y.(2011)Syn本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.基于GnRH多肽的衍生物，其结构式为：

【技术特征摘要】
1.基于GnRH多肽的衍生物，其结构式为：式中，R为含有示踪原子的基团。2.根据权利要求1所述的基于GnRH多肽的衍生物，其特征在于：其结构式为式中，X为示踪原子，n为1～10之间的整数。3.根据权利要求2所述的基于GnRH多肽的衍生物，其特征在于：X为18F，n为1～10之间的整数。4.基于GnRH多肽的衍生物在制备显像示踪剂中的应用，其中，衍生物如权利要求1～3任一项所述。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：示踪剂为PET示踪剂。6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于：示踪剂为肿瘤成像诊断用示踪剂。7.根据权利要求6所述的应用，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡孔珍，黄顺，李洪生，韩彦江，吴湖炳，王全师，
申请(专利权)人：南方医科大学南方医院，
类型：发明
国别省市：广东,44