高纯度依度沙班中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度依度沙班中间体(1S，3R，4R)‑3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑羟基‑环己烷甲酸的制备方法。以式(Ⅳ)所示3‑氨基‑4‑羟基‑环己烷羧酸酯为原料，经氨基保护基保护后得到式(Ⅴ)所示3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑羟基‑环己烷羧酸酯，再经酶水解拆分得到光学纯的式(Ⅵ)所示的(1S，3R，4R)‑3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑羟基‑环己烷甲酸。本发明专利技术的方法具有操作简单、绿色环保、选择性高，成本低等优点，可实现大规模工业生产，便于工业推广应用。

Preparation method of high purity Shaaban intermediate

The invention discloses a preparation method of high purity intermediate (1S, 3R, 4R) 3_tert-butoxycarbonyl amino_4_hydroxy_cyclohexanoic acid. Optically pure (1S, 3R, 4R) 3-tert-butoxycarbonyl amino_4-hydroxy_cyclohexane carboxylate as shown in formula (IV) was prepared from 3_amino_4_hydroxy_cyclohexane carboxylate as raw material protected by amino group and then hydrolyzed by enzymes. Hexane carboxylic acid. The method has the advantages of simple operation, green environmental protection, high selectivity and low cost, and can realize large-scale industrial production and is convenient for industrial popularization and application.

【技术实现步骤摘要】
高纯度依度沙班中间体的制备方法
本专利技术涉及一种药物中间体的制备方法，特别是依度沙班中间体的制备方法。
技术介绍
依度沙班(edoxaban)是日本第一三共株式会社研制的一种新型小分子口服抗凝药，是凝血因子Xa的直接抑制剂，可有效的抑制血栓的形成。2015年1月美国食物药品管理局(FDA)批准了依度沙班的上市，商品名为Savaysa。其中，式6化合物是依度沙班重要中间体，具体结构式如下：CN106316889A公开了式6化合物的合成方法，路线如下：在这条路线中，原料手性的(S)-环己烯-1-甲酸价格昂贵，使得式6化合物的生产成本大大增加，不适合工业化生产。CN201510719370.5以及US7342014B2虽然没有直接公开式6化合物的合成方法，但是其制备的产物，经过简单的水解即可得到式6化合物，具体路线如下：上述方法同样是以价格昂贵的手性烯酸为原料，并且在美国专利公开的反应方法中还需要用到剧毒危险的叠氮化钠，具有安全隐患，不利于工业化生产。因此，现在急需一种经济、安全、易于生产工艺放大的可行的高纯度依度沙班中间体的制备方法。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术提供了一种新型的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式(Ⅵ)所示依度沙班中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：

【技术特征摘要】
1.一种制备式(Ⅵ)所示依度沙班中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：其中，R表示C1～C6的烷基，PG表示氨基保护基；(1)将式Ⅳ所示化合物溶解与氨基保护基化合物反应，分离纯化得到式(Ⅴ)所示的化合物；(2)将步骤(1)所得式Ⅴ化合物溶解在含水溶剂中，加入蛋白酶，在10℃～60℃下反应至产物(Ⅵ)的ee值>99％，分离纯化，得到式(Ⅵ)所示的化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述蛋白酶选自碱性蛋白酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶、重组胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、木瓜蛋白酶或中性蛋白酶；优选碱性蛋白酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶或木瓜蛋白酶中的一种或多种。4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述式(Ⅴ)化合物与蛋白酶的质量比为100:1-1:1，优选80:1-40:1。5.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙大召，颜林，刘兴新，郭鹏，
申请(专利权)人：爱斯特成都生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51