用于预测早产的生物标志物对制造技术

本发明专利技术公开提供了分离的生物标志物对，所述分离的生物标志物对选自IBP4/SHBG、IBP4/PSG3、IBP4/LYAM1、IBP4/IGF2、CLUS/IBP3、CLUS/IGF2、CLUS/LYAM1、INHBC/PSG3、INHBC/IGF2、PSG2/LYAM1、PSG2/IGF2、PSG2/LYAM1、PEDF/PSG3、PEDF/SHBG、PEDF/LYAM1、CD14/LYAM1和APOC3/LYAM1，其中所述生物标志物对在具有早产风险的怀孕的雌性动物和足月产对照之间显示出逆转值的变化。还提供了确定怀孕的雌性动物中早产概率的方法，所述方法包括在得自所述怀孕的雌性动物的生物样品中测量至少一对生物标志物的逆转值以确定怀孕的雌性动物中的早产概率，所述生物标志物对选自IBP4/SHBG、IBP4/PSG3、IBP4/LYAM1、IBP4/IGF2、CLUS/IBP3、CLUS/IGF2、CLUS/LYAM1、INHBC/PSG3、INHBC/IGF2、PSG2/LYAM1、PSG2/IGF2、PSG2/LYAM1、PEDF/PSG3、PEDF/SHBG、PEDF/LYAM1、CD14/LYAM1和APOC3/LYAM1。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预测早产的生物标志物对本专利技术申请主张2016年2月3日提交的美国临时专利申请No.62/290,796，2015年12月24日提交的美国临时专利申请No.62/387,420和2015年6月19日提交的美国临时专利申请No.62/182,349的优先权，以上每篇专利的全部内容作为参考并入本文。本专利技术一般地涉及精确医学领域，并且更具体地，涉及用于确定怀孕的雌性动物中早产概率的组合物和方法。专利技术背景根据世界卫生组织，每年估计1500万婴儿早产(妊娠第37完整周之前)。根据可靠数据，在几乎所有国家，早产率日益提高。参见，WorldHealthOrganization；MarchofDimes；ThePartnershipforMaternal,Newborn&ChildHealth；SavetheChildren,Borntoosoon:theglobalactionreportonpretermbirth,ISBN9789241503433(2012)。每年估计有100万婴儿死于早产并发症。就全世界而言，早产是新生儿死亡的主要原因(出生前4周的婴儿)，而第二主要死亡原因是5岁以下儿童中的肺炎。多数存活者面临一生残疾，包括无学习能力以及视觉和听觉问题。根据可靠数据，在184个国家，早产率在出生婴儿的5％至18％的范围内。Blencowe等人,“National,regionalandworldwideestimatesofpretermbirth.”TheLancet,9；379(9832):2162-72(2012)。尽管超过60％的早产发生在非洲和南亚，但早产仍是全球性问题。早产数最高的国家包括巴西、印度、尼日利亚和美国。在早产率超过15％的11个国家中，除两个国家外，全部处于下撒哈拉非洲。在最穷的国家中，平均地，12％的婴儿出生过早，相比之下，较高收入国家为9％。在国家内，较穷困家庭具有更高的风险。可以通过可行的、成本有效的护理挽救超过3/4的早产婴儿，例如，对具有早产风险的孕妇给予出生前类固醇注射以加强婴儿的肺。对于死亡和多种健康和发育问题，早产婴儿比足月产婴儿具有更高的风险。并发症包含急性呼吸问题、胃肠问题、免疫学问题、中枢神经系统问题、听觉问题和视觉问题，以及长期运动问题、认知问题、视觉问题、听觉问题、行为问题、社会-情绪问题、健康问题和生长问题。早产婴儿的出生还可以给家庭带来大量情绪和经济成本，并且牵涉公共部门服务，如健康保险、教育及其它社会支持系统。最大的死亡和发病风险是对于那些在最早妊娠期出生的婴儿。然而，较接近足月出生的那些婴儿代表了最多数早产婴儿，并且仍经受了比足月产婴儿更多的并发症。为了防止小于妊娠24周且超声显示宫颈打开的妇女中的早产，可以使用被称为宫颈环扎的手术程序，其中用稳固的缝合线将宫颈缝合闭合。对于小于妊娠34周并且处于主动早产分娩的妇女，住院治疗可能是必需的并且施用药物暂时停止早产分娩和/或促进胎儿肺发育。如果确定孕妇处于早产风险，则保健供应商可以实施多种临床策略，其可以包括预防性药物治疗，例如，17-α己酸羟孕酮(Makena)注射和/或阴道黄体酮凝胶、宫颈阴道栓剂、限制性生活和/或其它身体活动和改变提高早产风险的慢性病况(如糖尿病和高血压)治疗。急需鉴别具有早产风险的妇女，并为其提供适当的产前护理。可以对鉴别为高风险的妇女安排更密切的产前监督和预防性干预。当前用于风险评估的策略基于产科史和病史以及临床检查，但是这些策略仅能够鉴别较低比例的处于早产分娩风险的妇女。目前，在先的自发PTB(sPTB)史是后续PTB的单一最强的预测物。一次在先的sPTB之后，第二次PTB的概率为30-50％。其它母体风险因素包括：黑色人种、低母体体质指数和短宫颈长度。预测sPTB的羊膜水、宫颈阴道液和血清生物标志物研究表明在最终早产的妇女中多个分子途径异常。可靠的早期早产风险鉴别法将能够安排适当的监控和临床管理以预防早产分娩。这种监控和管理可以包含：更频繁的产前护理拜访、连续的宫颈长度量测、加强有关早期早产体征和症状的教育、对可改变的风险行为的生活方式干预(如戒烟)、宫颈阴道栓剂和黄体酮治疗。最后，早产风险的可靠产前鉴别法还对监控资源的成本-有效的分配是至关重要的。尽管对鉴别风险妇女进行了大量研究，但是PTB预测算法仅基于临床和人口因素或使用测量的血清或者阴道生物标志物未导致临床有用的测试。需要在她们首次妊娠期间并且在妊娠足够早的时候鉴别处于风险的妇女的更准确的方法以使得能够进行临床干预。本专利技术通过提供用于确定孕妇是否处于早产风险的组合物和方法解决了该需求。还提供了相关优势。专利技术概述本专利技术提供了用于预测怀孕的雌性动物中早产概率的组合物和方法。本专利技术提供了选自表26中所述的组的分离的生物标志物。本专利技术所述的生物标志物可以预测怀孕的雌性动物中早产的风险。在一些实施方式中，所述分离的生物标志物选自IBP4、SHBG、PSG3、LYAM1、IGF2、CLUS、IBP3、INHBC、PSG2、PEDF、CD14和APOC3。本专利技术提供了选自表26中所述的组的分离的生物标志物的替代肽。在一些实施方式中，所述分离的生物标志物的替代肽选自表26中所述的替代肽组。本专利技术所述的生物标志物和它们的替代肽可以在预测怀孕的雌性动物中早产风险的方法中使用。在一些实施方式中，所述替代肽对应于选自IBP4、SHBG、PSG3、LYAM1、IGF2、CLUS、IBP3、INHBC、PSG2、PEDF、CD14和APOC3的分离的生物标志物。本专利技术提供了对应于选自表26中所述的组的替代肽的稳定同位素标记的标准肽(SIS肽)。本专利技术所述的生物标志物、它们的替代肽和SIS肽可以在预测怀孕的雌性动物中早产风险的方法中使用。在一些实施方式中，所述SIS肽对应于选自IBP4、SHBG、PSG3、LYAM1、IGF2、CLUS、IBP3、INHBC、PSG2、PEDF、CD14和APOC3的分离的生物标志物的替代肽。本专利技术提供了选自表26中所列的分离的生物标志物的分离的生物标志物对，其中所述生物标志物对在具有早产风险的怀孕的雌性动物和足月产对照之间的比值方面显示出变化。本专利技术提供了分离的生物标志物对，其选自IBP4/SHBG、VTNC/VTDB、VTNC/SHBG、CATD/SHBG、PSG2/ITIH4、CHL1/ITIH4、PSG2/C1QB、PSG2/FBLN3、HPX/IBP4和HPX/PTGDS，其中所述生物标志物对在具有早产风险的怀孕的雌性动物和足月产对照之间显示出比值的变化。本专利技术提供了分离的生物标志物对，其选自IBP4/SHBG、IBP4/PSG3、IBP4/LYAM1、IBP4/IGF2、CLUS/IBP3、CLUS/IGF2、CLUS/LYAM1、INHBC/PSG3、INHBC/IGF2、PSG2/LYAM1、PSG2/IGF2、PSG2/LYAM1、PEDF/PSG3、PEDF/SHBG、PEDF/LYAM1、CD14/LYAM1和APOC3/LYAM1，其中所述生物标志物对在具有早产风险的怀孕的雌性动物和足月产对照之间显示出比值的变化。在一个实施方式中，本专利技术提供了分离的生物标志物对，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.组合物，其包含分离的生物标志物对，所述分离的生物标志物对选自IBP4/SHBG、IBP4/PSG3、IBP4/LYAM1、IBP4/IGF2、CLUS/IBP3、CLUS/IGF2、CLUS/LYAM1、INHBC/PSG3、INHBC/IGF2、PSG2/LYAM1、PSG2/IGF2、PSG2/LYAM1、PEDF/PSG3、PEDF/SHBG、PEDF/LYAM1、CD14/LYAM1和APOC3/LYAM1，其中所述生物标志物对在具有早产风险的怀孕的雌性动物和足月产对照之间显示出逆转值的变化。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.19 US 62/182,349;2015.12.24 US 62/387,420;1.组合物，其包含分离的生物标志物对，所述分离的生物标志物对选自IBP4/SHBG、IBP4/PSG3、IBP4/LYAM1、IBP4/IGF2、CLUS/IBP3、CLUS/IGF2、CLUS/LYAM1、INHBC/PSG3、INHBC/IGF2、PSG2/LYAM1、PSG2/IGF2、PSG2/LYAM1、PEDF/PSG3、PEDF/SHBG、PEDF/LYAM1、CD14/LYAM1和APOC3/LYAM1，其中所述生物标志物对在具有早产风险的怀孕的雌性动物和足月产对照之间显示出逆转值的变化。2.组合物，其包含生物标志物对的替代肽对，所述生物标志物对选自IBP4/SHBG、IBP4/PSG3、IBP4/LYAM1、IBP4/IGF2、CLUS/IBP3、CLUS/IGF2、CLUS/LYAM1、INHBC/PSG3、INHBC/IGF2、PSG2/LYAM1、PSG2/IGF2、PSG2/LYAM1、PEDF/PSG3、PEDF/SHBG、PEDF/LYAM1、CD14/LYAM1和APOC3/LYAM1，其中所述生物标志物对在具有早产风险的怀孕的雌性动物和足月产对照之间显示出逆转值的变化。3.根据权利要求2所述的组合物，还包含对应于每个替代肽的稳定同位素标记的标准肽(SIS肽)。4.至少两对生物标志物的组，所述生物标志物对选自IBP4/SHBG、IBP4/PSG3、IBP4/LYAM1、IBP4/IGF2、CLUS/IBP3、CLUS/IGF2、CLUS/LYAM1、INHBC/PSG3、INHBC/IGF2、PSG2/LYAM1、PSG2/IGF2、PSG2/LYAM1、PEDF/PSG3、PEDF/SHBG、PEDF/LYAM1、CD14/LYAM1和APOC3/LYAM1，其中所述生物标志物对中的每一个在具有早产风险的怀孕的雌性动物和足月产对照之间显示出逆转值的变化。5.至少两对替代肽的组，每个所述替代肽对对应于生物标志物对，所述生物标志物对选自IBP4/SHBG、IBP4/PSG3、IBP4/LYAM1、IBP4/IGF2、CLUS/IBP3、CLUS/IGF2、CLUS/LYAM1、INHBC/PSG3、INHBC/IGF2、PSG2/LYAM1、PSG2/IGF2、PSG2/LYAM1、PEDF/PSG3、PEDF/SHBG、PEDF/LYAM1、CD14/LYAM1和APOC3/LYAM1，其中所述生物标志物对中的每一个在具有早产风险的怀孕的雌性动物和足月产对照之间显示出逆转值的变化。6.根据权利要求5所述的组，还包括对应于所述替代肽中每一个的SIS肽。7.确定怀孕的雌性动物中早产概率的方法，所述方法包括测量得自所述怀孕的雌性动物的生物样品中至少一对生物标志物的逆转值以确定所述怀孕的雌性动物中的早产概率，所述生物标志物对选自IBP4/SHBG、IBP4/PSG3、IBP4/LYAM1、IBP4/IGF2、CLUS/IBP3、CLUS/IGF2、CLUS/LYAM1、INHBC/PSG3、INHBC/IGF2、PSG2/LYAM1、PSG2/IGF2、PSG2/LYAM1、PEDF/PSG3、PEDF/SHBG、PEDF/LYAM1、CD14/LYAM1和APOC3/LYAM1。8.确定怀孕的雌性动物中早产概率的方法，所述方法包括测量得自所述怀孕的雌性动物的生物样品中至少两对生物标志物的组的逆转值的变化以确定所述怀孕的雌性动物中的早产概率，所述生物标志物对选自IBP4/SHBG、IBP4/PSG3、IBP4/LYAM1、IBP4/IGF2、CLUS/IBP3、CLUS/IGF2、CLUS/LYAM1、INHBC/PSG3、INHBC/IGF2、PSG2/LYAM1、PSG2/IGF2、PSG2/LYAM1、PEDF/PSG3、PEDF/SHBG、PEDF/LYAM1、CD14/LYAM1和APOC3/LYAM1。9.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述怀孕的雌性动物和足月产对照之间逆转值变化的存在指示了怀孕的雌性动物中的早产概率。10.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述测量包括测量得自所述怀孕的雌性动物的生物样品中所述生物标志物的替代肽。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述测量还包括测量所述替代肽中每一个的稳定同位素标记的标准肽(SIS)。12.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述概率表示为风险得分。13.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述生物样品选自全血、血浆和血清。14.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述生物样品是血清。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述样品在19至21周胎龄之间获得。16.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述测量包括质谱法(MS)。17.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述测量包括使用捕获试剂的测定。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述捕获试剂选自抗体、抗体片段、核酸基蛋白结合试剂、小分子或其变体。19.根据权利要求17所述的方法，其中所述测定选自酶免疫测定(EIA)、酶联免疫吸附测定(ELISA)和放射免疫测定(RIA)。20.根据权利要求7或8所述的方法，还包括检测一种或多种风险指征的可测量特征的初始步骤。21.根据权利要求17所述的方法，其中所述风险指征选自体重指数(BMI)、受孕和胎儿性别。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述风险指征是BMI。23.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述方法还包括所述早产概率确定之前对出生时胎龄(GAB)的预测。24.根据权利要求22的方法，其中所述怀孕的雌性动物的体重指数(BMI)大于22并且小于或等于37kg/m2。25.确定怀孕的雌性动物中早产概率的方法，所述方法包括测量得自所述怀孕的雌性动物的生物样品中生物标志物对的逆转值以确定所述怀孕的雌性动物中的早产概率，所述生物标志物对选自表26中所列的生物标志物。26.确定怀孕的雌性动物中早产概率的方法，所述方法包括测量得自所述怀孕的雌性动物的生物样品中生物标志物对IBP4和SHBG的逆转值，以确定所述怀孕的雌性动物中的早产概率。27.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述怀孕的雌性动物和足月产对照之间逆转值变化的存在指示了怀孕的雌性动...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·杰伊·博尼费斯，特蕾西·弗莱舍，安德鲁·加斯曼，杰夫·弗利克，查德·布拉德福德，阿输迦·波尔比蒂亚，都尔林·爱德华·希科克，保罗·科尔尼，格雷戈里·查尔斯·克里驰菲尔德，
申请(专利权)人：赛拉预测公司，
类型：发明
国别省市：美国,US