用于预测早产的生物标志物和方法技术

本发明专利技术公开提供了用于确定怀孕妇女中早产概率的生物标志物组、方法和试剂盒。本发明专利技术公开部分基于以下发现：相对于相匹配的对照，得自怀孕妇女的生物样品中某些蛋白质和肽在具有未来将发展或目前会经受早产的高风险的怀孕妇女中差异表达。本发明专利技术公开还部分基于以下意外发现：可以在确定怀孕妇女中早产概率的方法中相对高灵敏度和高特异性地使用混合这些蛋白和肽中的一个或多个的组。本文所公开的这些蛋白质和肽单独或以一组生物标志物用作对测试样品分类、预测早产概率、监控怀孕妇女中早产发展的生物标志物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请主张2013年12月20日提交的美国临时专利申请No.61/919,586和2013年3月15日提交的美国临时专利申请No.61/798,504的优先权，以上每篇专利以其全部内容作为参考并入本文。本专利技术总体上涉及个性化医学领域，并且更具体地，涉及用于确定怀孕妇女中早产概率的组合物和方法。
技术介绍
根据世界卫生组织，每年估计1500万婴儿早产(妊娠第37完整周之前)。根据可靠数据，在几乎所有国家，早产率日益提高。参见，WorldHealthOrganization；MarchofDimes；ThePartnershipforMaternal,Newborn&ChildHealth；SavetheChildren,Borntoosoon:theglobalactionreportonpretermbirth,ISBN9789241503433(2012)。每年估计有100万婴儿死于早产并发症。就全世界而言，早产是新生儿死亡的主要原因(出生前4周的婴儿)，而第二主要死亡原因是5岁以下儿童中的肺炎。多数存活者面临一生残疾，包括无学习能力以及视觉和听觉问题。根据可靠数据，在184个国家，早产率在出生婴儿的5％至18％的范围内。Blencowe等人,“National,regionalandworldwideestimatesofpretermbirth.”TheLancet,9；379(9832):2162-72(2012)。尽管超过60％的早产发生在非洲和南亚，但早产仍是全球性问题。早产数最高的国家包括巴西、印度、尼日利亚和美国。在早产率超过15％的11个国家中，除两个国家外，全部处于下撒哈拉非洲。在最穷的国家中，平均地，12％的婴儿出生过早，相比之下，较高收入国家为9％。在国家内，较穷困家庭具有更高的风险。可以通过可行的、成本有效的护理挽救超过3/4的早产婴儿，例如，对具有早产风险的孕妇给予出生前类固醇注射以加强婴儿的肺。对于死亡和多种健康和发育问题，早产婴儿比足月产婴儿具有更高的风险。并发症包含急性呼吸问题、胃肠问题、免疫学问题、中枢神经系统问题、听觉问题和视觉问题，以及长期运动问题、认知问题、视觉问题、听觉问题、行为问题、社会-情绪问题、健康问题和生长问题。早产婴儿的出生还可以给家庭带来大量情绪和经济成本，并且牵涉公共部门服务，如健康保险、教育及其他社会支持系统。最大的死亡和发病风险是对于那些在最早妊娠期出生的婴儿。然而，较接近足月出生的那些婴儿代表了最多数早产婴儿，并且仍经受了比足月产婴儿更多的并发症。为了防止小于妊娠24周且超声显示宫颈打开的妇女中的早产，可以使用被称为宫颈环扎的手术程序，其中用稳固的缝合线将宫颈缝合闭合。对于小于妊娠34周并且处于主动早产分娩的妇女，住院治疗可能是必需的并且施用药物暂时停止早产分娩和/或促进胎儿肺发育。如果确定孕妇处于早产风险，则保健提供者可以实施多种临床策略，其可以包括预防性药物治疗，例如，己酸羟孕酮(Makena)注射和/或阴道黄体酮凝胶、宫颈阴道栓剂、限制性活动和/或其他身体活动和改变提高早产风险的慢性病况(如糖尿病和高血压)治疗。急需鉴别具有早产风险的妇女，并为其提供适当的产前护理。可以对鉴别为高风险的妇女安排更密切的产前监督和预防性干预。当前用于风险评估的策略基于产科史和病史以及临床检查，但是这些策略仅能够鉴别较低比例的处于早产分娩风险的妇女。可靠的早期早产风险鉴别法将能够安排适当的监控和临床管理以预防早产分娩。这种监控和管理可以包含：更频繁的产前护理拜访、连续的宫颈长度量测、加强有关早期早产体征和症状的教育、对可改变的风险行为的生活方式干预、宫颈阴道栓剂和黄体酮治疗。最后，早产风险的可靠产前鉴别法还对监控资源的成本-有效的分配是至关重要的。本专利技术通过提供用于确定孕妇是否处于早产风险的组合物和方法解决了该需求。还提供了相关优势。专利技术概述本专利技术提供了用于预测怀孕妇女中早产概率的组合物和方法。在一个方面，本专利技术提供了一组分离的生物标志物，其包含表1至63中所列的N种生物标志物。在一些实施方式中，N是选自由2至24组成的组中的数字。在其他实施方式中，所述生物标志物组包含选自由AFTECCVVASQLR、ELLESYIDGR和ITLPDFTGDLR组成的组中的至少2种分离的生物标志物。在其他实施方式中，所述生物标志物组包含选自由FLNWIK、FGFGGSTDSGPIR、LLELTGPK、VEHSDLSFSK、IEGNLIFDPNNYLPK、ALVLELAK、TQILEWAAER、DVLLLVHNLPQNLPGYFWYK、SEPRPGVLLR、ITQDAQLK、ALDLSLK、WWGGQPLWITATK和LSETNR组成的组中的至少2种分离的生物标志物。在其他实施方式中，所述生物标志物组包含选自由表50中所述的生物标志物和表52中所述的生物标志物组成的组中的至少2种分离的生物标志物。在另一个方面，本专利技术提供了一组分离的生物标志物，其包含表1至63中所列的N种生物标志物。在一些实施方式中，N是选自由2至24组成的组中的数字。在其他实施方式中，所述生物标志物组包含选自由表50中所述的生物标志物和表52中所述的生物标志物组成的组中的至少2种分离的生物标志物。在一些实施方式中，本专利技术提供了包含至少2种分离的生物标志物的生物标志物组，所述分离的生物标志物选自脂多糖-结合蛋白(LBP)、凝血酶原(THRB)、补体组分C5(C5或CO5)、纤溶酶原(PLMN)和补体组分C8γ链(C8G或者CO8G)。在一些实施方式中，本专利技术提供了包含至少2种分离的生物标志物的生物标志物组，所述分离的生物标志物选自α-1B-糖蛋白(A1BG)、含有解联蛋白和金属蛋白酶结构域的蛋白12(ADA12)、脱脂蛋白B-100(APOB)、β-2-微球蛋白(B2MG)、CCAAT/增强子-结合蛋白α/β(HP8肽)、结合皮质甾类球蛋白(CBG)、补体组分C6，内皮糖蛋白(Endoglin)(EGLN)、核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2(ENPP2)、凝血因子VII(FA7)、透明质酸酯-结合蛋白2(HABP2)、妊娠特异性-β-1-糖蛋白9(PSG9)、抑制素βE链(INHBE)。在其他实施方式中，本专利技术提供了生物标志物组，其包含脂多糖-结合蛋白(LBP)、凝血酶原(THRB)、补体组分C5(C5或CO5)、纤溶酶原(PLMN)、补体组分C8γ链(C8G或CO8G)、补体组分1，q亚组分，B链(C1QB)、纤维蛋白原β链(FIBB或FIB)、C-反应蛋白(CRP)，内源性-α-胰蛋白酶抑制剂重链H4(ITIH4)、绒毛膜生长催乳激素(CSH)和血管紧张素原(ANG或ANGT)。在其他实施方式中，本专利技术提供了生物标志物组，其包含α-1B-糖蛋白(A1BG)、含有解联蛋白和金属蛋白酶结构域的蛋白12(ADA12)、脱脂蛋白B-100(APOB)、β-2-微球蛋白(B2MG)、CCAAT/增强子-结合蛋白α/β(HP8肽)、结合皮质甾类球蛋白(CBG)、补体组分C6，内皮糖蛋白(Endoglin)(EGLN)、核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2(ENP本文档来自技高网...

【技术保护点】
一组分离的生物标志物，其包含表1至63中所列的N种生物标志物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.15 US 61/798,504;2013.12.20 US 61/919,5861.一组分离的生物标志物，其包含表1至63中所列的N种生物标志物。2.根据权利要求1所述的组，其中，N为选自由2至24组成的组中的数字。3.根据权利要求2所述的组，其中，所述组包含选自由AFTECCVVASQLR、ELLESYIDGR、ITLPDFTGDLR、表50中所述的生物标志物和表52中所述的生物标志物组成的组中的至少2种分离的生物标志物。4.根据权利要求2所述的组，其中，所述组包含脂多糖-结合蛋白(LBP)、凝血酶原(THRB)、补体组分C5(C5或CO5)、纤溶酶原(PLMN)和补体组分C8γ链(C8G或CO8G)。5.根据权利要求2所述的组，其中，所述组包含选自由脂多糖-结合蛋白(LBP)、凝血酶原(THRB)、补体组分C5(C5或CO5)、纤溶酶原(PLMN)和补体组分C8γ链(C8G或CO8G)组成的组中的至少2种分离的生物标志物。6.根据权利要求2所述的组，其中，所述组包含选自由脂多糖-结合蛋白(LBP)、凝血酶原(THRB)、补体组分C5(C5或CO5)、纤溶酶原(PLMN)、补体组分C8γ链(C8G或CO8G)、补体组分1，q亚组分，B链(C1QB)、纤维蛋白原β链(FIBB或FIB)、C-反应蛋白(CRP)、内源性-α-胰蛋白酶抑制剂重链H4(ITIH4)、绒毛膜生长催乳激素(CSH)、血管紧张素原(ANG或ANGT)、表51中所述的生物标志物和表53中所述的生物标志物组成的组中的至少2种分离的生物标志物。7.确定怀孕妇女中早产概率的方法，所述方法包括检测获自所述怀孕妇女的生物样品中选自表1至63中所列的生物标志物的N种生物标志物的每一种的可测量特征，以及分析所述可测量特征以确定所述怀孕妇女中早产概率。8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述可测量特征包含选自表1至63所列的生物标志物的所述N种生物标志物的每一种的片段或衍生物。9.根据权利要求7所述的方法，其中，所述检测可测量特征包含对获自所述怀孕妇女的生物样品中选自表1至63所列的生物标志物的N种生物标志物的每一种、它们的组合或部分和/或衍生物的量进行定量分析。10.根据权利要求9所述的方法，还包括基于选自表1至63所列的生物标志物的N种生物标志物的每一种的所述定量分析的量来计算所述怀孕妇女中的早产概率。11.根据权利要求7所述的方法，还包括提供包含N种表1至63所列的生物标志物的生物标志物组的初始步骤。12.根据权利要求7所述的方法，还包括提供来自所述怀孕妇女的生物样品的初始步骤。13.根据权利要求7所述的方法，还包括向保健提供者传达所述概率。14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述传达通知对所述怀孕妇女的后续治疗决策。15.根据权利要求7所述的方法，其中，N为选自由2至24组成的组中的数字。16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述N种生物标志物包含选自由AFTECCVVASQLR、ELLESYIDGR、ITLPDFTGDLR、表50中所述的生物标志物和表52中所述的生物标志物组成的组中的至少2种分离的生物标志物。17.根据权利要求7所述的方法，其中，所述分析包含使用预测模型。18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述分析包含将所述可测量特征与参考特征进行比较。19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述分析包括使用线性差别分析模型、支持向量机分类算法、回归特征消去模型、微阵列预测分析模型、逻辑回归模型、多重回归模型、生存模型、CART算法、flextree算法、LART算法、随机森林算法、MART算法、机器学习算法、惩罚回归方法及其组合中的一种或多种。20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述分析包括逻辑回归。21.根据权利要求7所述的方法，其中，所述概率表示为风险得分。22.根据权利要求7所述的方法，其中，所述生物样品选自全血、血浆和血清。23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述生物样品是血清。24.根据权利要求7所述的方法，其中，所述定量分析包括质谱分析法(MS)。25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述MS包括液相色谱-质谱分析法(LC-MS)。26.根据权利要求24所述的方法，其中，所述MS包括多次反应监控(MRM)或选择反应监控(SRM)。27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述MRM(或SRM)包括经调度MRM(SRM)。28.根据权利要求7所述的方法，其中，所述定量分析包括使用捕获试剂的测定。29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述捕获试剂选自由抗体、抗体片段、核酸基蛋白结合试剂、小分子或其变体组成的组。30.根据权利要求28所述的方法，其中，所述测定选自由酶免疫测定(EIA)、酶联免疫吸附测定(ELISA)和放射免疫测定(RIA)组成的组。31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述定量分析还包括质谱分析法(MS)。32.根据权利要求31所述的方法，其中，所述定量分析包括免疫共沉淀-质谱分析法(co-IPMS)。33.根据权利要求7所述的方法，还包括检测一种或多种风险指征的可测量特征。34.根据权利要求7所述的方法，其中，所述可测量特征的所述分析起初包括在所述确定早产概率之前预测出生时的胎龄(GAB)。35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述GAB的预测被用于确定早产概率。36.根据权利要求33所述的方法，其中，一种或多种风险指征选自由年龄、先前妊娠、先前低出生体重或早产分娩史、多次在第2个三个月中自发性流产、先前在第1个三个月中人工流产、家族和存在于两代人之间的因素、不育史、未孕、胎盘异常、宫颈和子宫异常、妊娠期出血、宫内生长受限、宫内己烯雌酚暴露、多次妊娠、婴儿性别、身材矮小、低妊娠前体重/低体重指数、糖尿病、高血压、甲状腺机能减退、哮喘、教育水平、烟草使用和泌尿生殖器感染组成的组。37.确定怀孕妇女中早产概率的方法，所述方法包括：(a)在获自所述怀孕妇女的生物样品中对选自表1至63中所列的生物标志物的N种生物标志物的每一种的量进行定量分析；(b)将所述量乘以预定系数，(c)确定所述怀孕妇女中的早产概率，包括将所述各个产物相加以获得对应于所述概率的总风险得分。38.预测GAB的方法，所述方法包括检测获自怀孕妇女的生物样品中选自表1至63中所列的生物标志物的N种生物标志物中的每一种的可测量特征，并分析所述可测量特征以预测GAB。39.根据权利要求38所述的方法，其中，所述可测量特征包括选自表1至63所列的生物标志物的所述N种生物标志物的每一种的片段或衍生物。40.根据权利要求38所述的方法，其中，所述检测可测量特征包括对得自所述怀孕妇女的生物样品中选自表1至63所列的生物标志物的N种生物标志物的每一种、它们的组合或部分和/或衍生物的量进行定量分析。41.根据权利要求40所述的方法，还包括基于选自表1至63所列的生物标志物的N种生物标志物的每一种的所述定量的量计算所述怀孕妇女中的早产概率。42.根据权利要求38所述的方法，还包括提供包含N种表1至63所列的生物标志物的生物标志物组的初始步骤。43.根据权利要求38所述的方法，还包括提供来自所述怀孕妇女的生物样品的初始步骤。44.根据权利要求38所述的方法，还包括向保健提供者传达所述概率。45.根据权利要求44所述的方法，其中，所述传达通知对所述怀孕妇女的后续治疗决策。46.根据权利要求38所述的方法，其中，N为选自由2至24组成的组中的数字。47.根据权利要求46所述的方法，其中，所述N种生物标志物包含选自由AFTECCVVASQLR、ELLESYIDGR、ITLPDFTGDLR、表50中所述的生物标志物和表52中所述的生物标志物组成的组中的至少2种分离的生物标志物。48.根据权利要求38所述的方法，其中，所述分析包括使用预测模型。49.根据权利要求48所述的方法，其中，所述分析包括将所述可测量特征与参考特征进行比较。50.根据权利要求49所述的方法，其中，所述分析包括使用线性差别分析模型、支持向量机分类算法、回归特征消去模型、微阵列预测分析模型、逻辑回归模型、多重回归模型、生存模型、CART算法、flextree算法、LART算法、随机森林算法、MART算法、机器学习算法、惩罚回归方法及其组合中的一种或多种。51.根据权利要求50所述的方法，其中，所述分析包括随机森林算法。52.根据权利要求38所述的方法，其中，所述概率表示为风险得分。53.根据权利要求38所述的方法，其中，所述生物样品选自全血、血浆和血清。54.根据权利要求53所述的方法，其中，所述生物样品是血清。55.根据权利要求38所述的方法，其中，所述定量分析包括质谱分析法(MS)。56.根据权利要求55所述的方法，其中，所述MS包括液相色...

【专利技术属性】
技术研发人员：都尔林·爱德华·希科克，约翰·杰伊·博尼费斯，格雷戈里·查尔斯·克里驰菲尔德，特蕾西·克里斯蒂纳·弗莱舍，
申请(专利权)人：赛拉预测公司，
类型：发明
国别省市：美国;US