硫化氢合成酶抑制剂AOAA在制备治疗子宫内膜异位症的药物中的应用制造技术

本发明专利技术属医药技术领域，涉及硫化氢合成酶抑制剂AOAA在制备治疗子宫内膜异位症的药物中的应用。本发明专利技术通过实验研究评估硫化氢合成酶抑制剂AOAA在治疗EMS中的潜在价值，结果显示EMS患者异位内膜中硫化氢合成酶CBS的表达水平高于正常内膜，提示硫化氢参与内异症的疾病进展过程；硫氢化钠明显促进子宫内膜间质细胞(ESC)增殖，而硫化氢合成酶抑制剂AOAA显著抑制异位灶的生长。上述结果表明：硫化氢合成酶抑制剂AOAA可用于制备治疗子宫内膜异位症的药物。本发明专利技术提供硫化氢合成酶抑制剂AOAA新的制药用途，为EMS的临床治疗提供新方法和新思路。

【技术实现步骤摘要】
硫化氢合成酶抑制剂AOAA在制备治疗子宫内膜异位症的药物中的应用
本专利技术属医药
，涉及硫化氢合成酶抑制剂AOAA在制备治疗子宫内膜异位症的药物中的应用。经体外实验和体内动物试验显示，硫化氢供体硫氢化钠明显促进子宫内膜间质细胞(ESC)生长，而硫化氢合成酶抑制剂AOAA显著抑制异位灶的生长，AOAA可用于制备治疗子宫内膜异位症的药物。
技术介绍
现有研究表明子宫内膜异位症(简称内异症，Endometriosis，EMS)一种复杂的炎症性雌激素依赖生长为特征的常见的慢性疾病，特征是子宫内膜在子宫腔以外的部位生长，影响6-10％的育龄妇女，症状包括慢性盆腔疼痛、痛经和不孕，严重影响女性的生活质量。起源于随经血逆流入腹腔的类固醇激素敏感的内膜细胞或组织，种植于腹膜表面形成子宫内膜异位症的异位病灶(简称异位灶)，进而引起炎症反应。而患有内异症的女性，可能存在着免疫应答及炎症反应的异常，干扰了机体损伤的清除。这些炎症应答常常伴随着血管生成，细胞粘附，纤维化，疤痕形成，神经元的浸润以及解剖学上的变异，从而导致疼痛和不孕。影响6％～15％的育龄女性，给患者带来高昂的医疗费用、极大心理负担。由于其发病机理不明确，目前大多数内异症病人并没有得到满意的治疗。多项研究表明子宫内膜异位症的发生及发展受遗传、生化、环境、免疫功能障碍等多因素影响。深入探究内异症的发病机制，有助于我们对内异症疾病。虽然子宫内膜异位症是一种良性疾病，但同时也表现出恶性肿瘤的特点，如对周围组织的侵袭，转移到远处和治疗后易复发等。深入探究内异症的发病机制，有助于我们对内异症疾病。目前就子宫内膜异位症的发病机制理论众多，其中经血逆流种植学说被广泛接受，这一理论认为有活力的子宫内膜组织在月经期间通过输卵管进入腹膜腔随后植入腹膜组织或盆腔器官。然而，有76-90％的女性存在经血逆流现象，只有6-10％的妇女患子宫内膜异位症。起源于随经血逆流入腹腔的类固醇激素敏感的内膜细胞或组织，种植于腹膜表面进而引起炎症反应。而患有内异症的女性，可能存在着免疫应答及炎症反应的异常，干扰了机体损伤的清除。这些炎症应答常常伴随着血管生成，细胞粘附，纤维化，疤痕形成，神经元的浸润以及解剖学上的变异，从而导致疼痛和不孕。这说明了异常的炎症反应在内异症形成过程中起到了非常关键的作用。H2S是哺乳动物中重要的细胞生物学相关信号分子，其作为一种气体介质，和NO、CO气体类似，在细胞信号传导中扮演着重要的角色因此具有非常重要的调节细胞的功能，参与了多种细胞的炎症反应。最近的研究表明，H2S参与调节多种细胞的炎症反应，其促进炎症以及抑制炎症的效应都有被报道。这种可变的双面调节作用可能是剂量依赖导致的。在生理低剂量情况下，主要起到抗炎作用，而当达到病理高剂量时，其主要表现为促炎作用。这在之前已明确的NO和CO模式相同。CSE及CBS的表达变化调节着体内内源性H2S的水平，从而介导细胞炎症反应，动脉粥样硬化、糖尿病等疾病的形成。研究积累的证据表明，子宫内膜细胞或组织随经血逆流，种植于腹膜表面引起炎症反应，进而引发一系列病理生理反应最终形成内异症病灶。新近发现的气体介质，介导多种细胞炎症反应，并与肿瘤转移有关。这意味着硫化氢在内异症发生发展中可能起到重要作用。基于现有技术的现状，本专利技术拟通过实验研究评估硫化氢合成酶抑制剂CBS抑制剂AOAA在治疗EMS中的潜在价值，提供CBS抑制剂AOAA用于制备治疗子宫内膜异位症(内异症)药物组合物中的用途，为EMS的临床治疗提供新方法和新思路。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的是针对现有技术中的不足，提供硫化氢合成酶抑制剂AOAA新的制药用途，具体涉及硫化氢合成酶抑制剂AOAA在制备治疗子宫内膜异位症(内异症)的药物中的应用。本专利技术的第二个目的是针对现有技术中的不足，提供一种治疗子宫内膜异位症的药物组合物。为实现上述第一个目的，本专利技术采取的技术方案是：硫化氢合成酶抑制剂AOAA在制备治疗子宫内膜异位症的药物中的应用。所述硫化氢合成酶抑制剂AOAA抑制子宫内膜异位症异位灶的生长。实验结果显示，EMS患者异位内膜中硫化氢合成酶CBS的表达水平高于正常内膜，提示硫化氢可能参与内异症的疾病进展过程。体外实验和体内动物试验结果显示：硫氢化钠明显促进子宫内膜间质细胞(ESC)增殖，而硫化氢合成酶抑制剂AOAA显著抑制异位灶的生长，AOAA可用于制备治疗子宫内膜异位症的药物。具体地，本专利技术提供如下技术方案：收集正常子宫内膜组织及EMS患者异位病灶组织，做成石蜡切片，通过免疫组化法检测CBS及CSE表达水平，同时分离正常子宫内膜组织及EMS患者异位病灶ESC结果通过免疫细胞化学法检测CBS及CSE表达水平,如图1-2所示。结果如下：CBS和CSE均表达于胞浆，腺上皮细胞表达水平高于基质细胞；在组织水平、细胞水平，较正常子宫内膜相比，内异症异位病灶硫化氢合成酶CBS和CSE的表达均增加。体外试验显示，NaHS(300μmol/ml，Sigma公司)明显促进ESC的增殖(如图3所示)，进一步，构建EMS小鼠模型(如图4所示)，腹腔注射AOAA(AOAA30mg/kg/d，Sigma公司)和或PAG(50mg/kg/d，Sigma公司)。结果显示，与对照组比较，硫化氢合成酶CBS抑制剂AOAA组和CSE抑制剂PAG组及联合应用组内异症病灶的重量及数量均明显减少(图5、图6)；同时予动物模型AOAA和PAG组内异症模型，较PAG组及AOAA组相比，病灶质量及数量无显著差异。为实现上述第二个目的，本专利技术采取的技术方案是：一种治疗子宫内膜异位症的药物组合物，所述药物组合物包含硫化氢合成酶抑制剂AOAA，以及药学上可接受的载体。所述药学上可接受的载体包括：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、稀释剂等。药物制剂与给药方式相匹配，例如，本专利技术的硫化氢合成酶抑制剂AOAA可以以注射剂的形式使用，注射剂采用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。所述治疗有效量，是指AOAA施加量足以达到治疗预期目的量，其根据治疗前所期望的治疗效果实现。治疗有效量的确定是本领域技术人员的常规技术手段，有效量取决于多种因素，例如接受治疗个体的体型和/或个体所患疾病或不希望有的病症的发展程度。有效量也取决于药效化合物是否以单一剂量及用药频率。本专利技术提供了硫化氢合成酶抑制剂CBS抑制剂AOAA用于制备治疗EMS药物的用途；尤其是经体外实验和动物实验证实，应用硫化氢合成酶抑制剂CBS抑制剂AOAA及CSE抑制剂PAG均显著抑制ESC生长和侵袭及其异位灶大小。进一步，所述的硫化氢合成酶抑制剂CBS抑制剂AOAA及CSE抑制剂PAG可用于制备治疗子宫内膜异位症(内异症)药物组合物。附图说明附图1为CBS在正常子宫内膜组织和卵巢子宫内膜异位组织的表达。图1a正常内膜组织阴性对照；图1c正常内膜组织CBS的表达；图1e正常内膜组织Vimentin的表达；图1b卵巢内异症组织阴性对照；图1d卵巢内异症组织CBS的表达；图1f卵巢内异症组织Vimentin的表达；其中：红色箭头表示CBS在卵巢内异症组织腺上皮细胞的表达；黑色箭头表示CBS在卵巢内异症组织基质细胞的表达；放大倍数×400。图2为CBS本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.硫化氢合成酶抑制剂AOAA在制备治疗子宫内膜异位症的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.硫化氢合成酶抑制剂AOAA在制备治疗子宫内膜异位症的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述硫化氢合成酶抑制剂AOAA抑制子...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵栋，李明清，孙静，曹艳玲，雷莎婷，汝萍，
申请(专利权)人：上海市第一妇婴保健院，
类型：发明
国别省市：上海,31