一种医药中间体酰基吲哚类化合物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种下式（C）所示医药中间体酰基吲哚类化合物的合成方法，包括以下步骤：下式（A）所示化合物与下式（B）所示化合物在氧化剂、催化剂、助催化剂的作用下，以有机溶剂为反应介质，在惰性气体及无水环境下于50～150℃下进行氧化环合反应；

【技术实现步骤摘要】
一种医药中间体酰基吲哚类化合物的合成方法所属
本专利技术涉及医药中间体合成
，尤其涉及一种医药中间体酰基吲哚类化合物的合成方法。
技术介绍
吲哚及其衍生物是常见的一类具有药理活性和生物活性的杂环化合物，并且吲哚骨架是一类重要的结构基序，广泛的存在于天然产物，染料，材料及各种药物化学中间体，抗生素，抗癌药物和抗HIV药物中。例如，1963年，美国默克公司研发的吲哚美辛，它可以作为一类重要的非甾体抗炎药(NSAID)，可消炎止痛、治疗发热等病症；泰尔紫，一种从海螺分秘物中提取出来的经氧化后得到的染料；从海洋生物龙虾及人体内提取出来的吲哚醌类生物碱是一种天然活性化合物，具有抗菌，降低胆固醇，抗癌等药理活性；从马钱子的果实和树皮中分离得到了马钱子碱(Strychnine)，也是一类含有吲哚骨架的杂环化合物，具有很好的生理活性，可以有效的阻止氨基酸的运输。吲哚生物碱在自然界中超过1400种，是最大的生物碱家族，如长春碱、色胺酮类化合物。由于其独特的药理活性，吲哚及其类似物也成为现代药物开发中广泛使用的构筑单元。例如，生物碱利血平首次被用来治疗中枢神经系统疾病，例如焦虑症和精神障碍。进入20世界60年代以来，各种生理学上重要的，带有吲哚骨架的生物碱大量涌现，并用于治疗各种炎症、高血压以及用来作为镇静剂。吲哚类衍生物还可以作为细胞间信号分子参与细菌多种生理活动(如耐药性、质粒稳定性、毒力以及生物膜形成等)的调控作用，还参与协调菌群竞争，有益于人体肠道菌群平衡和免疫系统。吲哚及其衍生物还可以作为一种荧光试剂，由于其显著的荧光位移变化，从而可以有效的避免染色不均、光致褪色等问题。吲哚及其衍生物的合成可以追溯到十九世纪，最经典的例子是1883年报道的Fischer吲哚合成法。但是，当底物中含有杂原子时，Fischer吲哚合成法的效率非常低，当使用非对称的羰基化合物时，反应会生成两个异构体。因此，该方法对底物的适用性不广，只能合成带有特定取代基团的吲哚类化合物，并不利于多环吲哚类化合物的高效构建，已经不能满足现代有机和药物合成中分子多样化的需求。因此，开发一个更为便捷、高效而绿色的医药中间体吲哚类化合物合成技术成为人们探索的目标。
技术实现思路
为了克服上述所指出的现有技术中的缺陷和寻求吲哚类化合物的新的合成方法，本专利技术人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性的劳动后，从而完成了本专利技术。具体地，本专利技术的技术方案和内容涉及一种式（C）所示医药中间体酰基吲哚类化合物的合成方法，包括以下步骤：下式（A）所示化合物与下式（B）所示化合物在氧化剂、催化剂、助催化剂的作用下，以有机溶剂为反应介质，在惰性气体及无水环境下于50～150℃下进行氧化环合反应；其中R1为H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素；R2为H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素，R2位于苯环剩余结合位点中的至少一处；R3为C1～C6烷基；R4为H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素，R2位于苯环剩余结合位点中的至少一处。进一步地，所述C1～C6烷基是指具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性的如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基；进一步地，C1～C6烷氧基是指具有上述含义的C1～C6烷基与氧原子相连后得到的基团；进一步地，卤素为卤族元素，如氟、氯、溴或碘。所述式（A）化合物与式（B）化合物投料摩尔比为1:1～1.5，优选1:1.1～1.4。所述氧化剂为一水合醋酸铜，其用量为式（A）化合物投料摩尔数的1.2～2倍，优选1.7～2倍。所述催化剂为二[二氯（5-甲基环戊二烯基）铑]，其用量为式（A）化合物投料摩尔数的1～5%，优选2.5%。所述助催化剂为氯化锂、三氟甲磺酸银、四氟硼酸银或六氟锑酸银，其用量为式（A）化合物投料摩尔数的5～15%，优选六氟锑酸银，其用量优选为式（A）化合物投料摩尔数的10%。所述有机溶剂为甲苯、均三甲基苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或叔戊醇，优选均三甲基苯或叔戊醇。其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行即可，在此不在进行详细的描述。所述惰性气体为氮气。所述氧化环合反应结束后对反应体系进行分离提纯。所述分离提纯的步骤如下：（1)向所述氧化环合反应结束后的反应体系中加入50～80mL饱和食盐水，于分液漏斗中萃取三次，合并有机相，将有机相经无水硫酸镁干燥，过滤；(2)再加入100～200目的硅胶，减压浓缩除去溶剂，得到含产物的硅胶；(3)使用100～200目的硅胶和石油醚装柱，干法上柱，并将所述含产物的硅胶装于硅胶柱子的上端部；(4)用洗脱剂进行洗脱，收集包含式（C）化合物的溶液，减压浓缩除去溶剂后，真空干燥，得到式（C）化合物。所述洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，所述石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂中的石油醚与乙酸乙酯的体积比为1:1～1.5。与现有技术相比，采用本专利技术方法合成医药中间体酰基吲哚类化合物，具有以下有益效果：本专利技术采用了经济环保且质量上乘的合成技术，寻求了能够适应工业化生产的工艺方法，通过独特的氧化剂、催化剂、助催化剂以及有机溶剂组成的反应体系，简化了反应过程，从而提高了反应收率，对医药中间体合成
具有良好的应用前景和工业化生产潜力。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步阐述。但这些实施例仅限于说明本专利技术而不是对本专利技术的保护范围的进一步限定，该领域技术人员可以根据上述本
技术实现思路
对本专利技术作出一些非本质的改进和调整。实施例1下式（A）所示化合物（50mol）与下式（B）（50mol）所示化合物在氧化剂一水合醋酸铜（60mol）、催化剂二[二氯（5-甲基环戊二烯基）铑]（0.5mol）、助催化剂氯化锂（2.5mol）的作用下，以有机溶剂均三甲基苯（100ml）为反应介质，在氮气及无水环境下于60℃下进行氧化环合反应；所述氧化环合反应结束后对反应体系分离提纯的步骤如下：（1)向所述氧化环合反应结束后的反应体系中加入55mL饱和食盐水，于分液漏斗中萃取三次，合并有机相，将有机相经无水硫酸镁干燥，过滤；(2)再加入100目的硅胶，减压浓缩除去溶剂，得到含产物的硅胶；(3)使用100目的硅胶和石油醚装柱，干法上柱，并将所述含产物的硅胶装于硅胶柱子的上端部；(4)用洗脱剂石油醚（50ml）与乙酸乙酯（50ml）的混合溶剂进行洗脱，收集包含式（C）化合物的溶液，减压浓缩除去溶剂后，真空干燥，得到式（C）化合物，收率为96.5%。本实施例1中，有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行即可，在此不在进行详细的描述。实施例2下式（A）所示化合物（50mol）与下式（B）（65mol）所示化合物在氧化剂一水合醋酸铜（75mol）、催化剂二[二氯（5-甲基环戊二烯基）铑]（1mol）、助催化剂氯化锂（4mol）的作用下，以有机溶剂均三甲基苯（110ml）为反应介质，在氮气及无水环境下于80℃下进行氧化环合反应；所述氧化环合反应结束后对反应体系分离提纯的步骤如下：（1)向所述氧化环合反应结束后的反本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种下式（C）所示医药中间体酰基吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：下式（A）所示化合物与下式（B）所示化合物在氧化剂、催化剂、助催化剂的作用下，以有机溶剂为反应介质，在惰性气体及无水环境下于50～150℃下进行氧化环合反应；

【技术特征摘要】
1.一种下式（C）所示医药中间体酰基吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：下式（A）所示化合物与下式（B）所示化合物在氧化剂、催化剂、助催化剂的作用下，以有机溶剂为反应介质，在惰性气体及无水环境下于50～150℃下进行氧化环合反应；其中R1为H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素；R2为H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素，R2位于苯环剩余结合位点中的至少一处；R3为C1～C6烷基；R4为H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素，R2位于苯环剩余结合位点中的至少一处。2.根据权利要求1所述的一种医药中间体酰基吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：所述式（A）化合物与式（B）化合物投料摩尔比为1:1～1.5，优选1:1.1～1.4。3.根据权利要求1所述的一种医药中间体酰基吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为一水合醋酸铜，其用量为式（A）化合物投料摩尔数的1.2～2倍，优选1.7～2倍。4.根据权利要求1所述的一种医药中间体酰基吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：所述催化剂为二[二氯（5-甲基环戊二烯基）铑]，其用量为式（A）化合物投料摩尔数的1～5%，优选2.5%。5.根据权利要求1所述的一种医药中间体酰基吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：所述助催化剂为氯化锂、三氟甲磺酸银、四氟硼酸银或六氟锑酸银，其用量为式（A）化合物投料摩尔数的5～15%，...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩邦森，
申请(专利权)人：韩邦森，
类型：发明
国别省市：宁夏,64