本发明专利技术涉及单取代的或二取代的吲哚化合物、通过使用所述化合物预防或治疗登革热病毒感染的方法，并且还涉及所述化合物用作药物，更优选地用作治疗或预防登革热病毒感染的药物。此外，本发明专利技术涉及这些化合物的药物组合物或组合制剂，涉及用作药物、更优选地用于预防或治疗登革热病毒感染的组合物或制剂。本发明专利技术还涉及用于制备这些化合物的方法。
Mono or two substituted indole derivatives as dengue virus replication inhibitors
The present invention relates to a single substituted or two substituted indole compound, a method for the use of the compound to prevent or treat dengue virus infection, and also to use the compound as a drug, more preferably as a drug for the treatment or prevention of dengue virus infection. In addition, the invention relates to the pharmaceutical compositions or combinatorial preparations of these compounds, involving compounds or preparations used as drugs, more preferably for the prevention or treatment of dengue virus infection. The invention also relates to a method for preparing these compounds.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为登革热病毒复制抑制剂的单取代的或二取代的吲哚衍生物本专利技术涉及单取代的或二取代的吲哚衍生物、通过使用这些化合物预防或治疗登革热病毒感染的方法，并且还涉及这些化合物用作药物，更优选地用作治疗或预防登革热病毒感染的药物。此外，本专利技术涉及这些化合物的药物组合物或组合制剂，涉及用作药物，更优选地用于预防或治疗登革热病毒感染的组合物或制剂。本专利技术还涉及用于制备这些化合物的方法。专利技术背景通过蚊子或蜱传播的黄病毒在人中引起危及生命的感染，如脑炎和出血热。已知黄病毒登革热的四种不同的但密切相关的血清型，所谓的DENV1、-2、-3和-4。登革热是在全世界大多数热带和亚热带地区地方性的，主要在城市和半城市地区。根据世界卫生组织(WHO)，25亿人(其中10亿儿童)处于DENV感染的风险(WHO，2002)。估计每年在世界范围内发生5000万至1亿登革热[DF]病例、50万严重登革热疾病(即登革出血热[DHF]和登革休克综合征[DSS])病例以及超过20,000例死亡。DHF已经成为流行地区中儿童之中住院和死亡的一个主要原因。总而言之，登革热代表虫媒病毒(arboviral)疾病的最常见原因。由于在位于拉丁美洲、东南亚和西太平洋的国家(包括巴西、波多黎各、委内瑞拉、柬埔寨、印度尼西亚、越南、泰国)中的最近大暴发，登革热病例的数量已经在过去几年急剧上升。随着疾病传播至新的区域，不仅登革热病例的数量在增加，而且暴发倾向于更严重。为了预防和/或控制与登革热病毒感染相关的疾病，目前仅有的可用方法是灭蚊策略以便控制载体。虽然正在针对登革热的疫苗开发中取得进展，但是遇到许多困难。这些困难包括被称为抗体依赖性增强作用(ADE)的现象的存在。从一种血清型感染中恢复提供针对该血清型的终身免疫，但是仅赋予针对其他三种血清型中的一种的随后感染的部分和短暂保护。在感染另一种血清型之后，预先存在的异源抗体与新感染的登革病毒血清型形成复合物，但是不中和病原体。相反，据信促进病毒进入细胞，从而导致不受控制的病毒复制和更高的峰病毒滴度。在原发感染和继发感染两者中，更高的病毒滴度与更严重的登革热疾病相关。因为母体抗体能够容易地通过母乳喂养传递至婴儿，所以这可能是儿童比成年人更多受严重登革热疾病影响的原因之一。在具有两种或更多种血清型同时流通的区域(还被称为超流行地区)，严重登革热疾病的风险显著更高，这是由于经历继发性、更严重感染的风险增加。此外，在超流行性的情况下，更强毒株出现的概率增加，这进而增加登革出血热(DHF)或登革休克综合征的概率。携带登革热的蚊子，包括埃及伊蚊(Aedesaegypti)和白纹伊蚊(Aedesalbopictus)(虎斑蚊(tigermosquito))在地球上向北方移动。根据美国(US)疾病控制与预防中心(CDC)，两种蚊子当前在得克萨斯州南部普遍存在。携带登革热的蚊子向北传播不限于美国，而且也已在欧洲观察到。最近(2015年12月)，在墨西哥首次批准了由赛诺菲巴斯德公司(SanofiPasteur)生产的登革热疫苗。还已经在巴西、菲律宾和萨尔瓦多批准了该疫苗。在登革热是公共卫生优先事项的其他国家中继续监管审查过程。尽管如此，由于功效有限，尤其是针对DENV-1和DENV-2，在黄病毒初次感染受试者中的功效低和漫长的给药方案，该疫苗留下了相当大的改进余地。尽管存在这些缺点，该疫苗是流行地区的规则改变者，因为它将为大部分人群提供保护，但是可能不能保护非常小的婴儿，这些婴儿承载着登革热的最大负担。此外，给药方案和在黄病毒初次感染受试者中的功效非常有限使它对于从非流行地区到登革热流行地区的游客而言是不合适的并且可能是不值得的/成本有效的。登革热疫苗的上述缺点是为何需要预暴露预防性登革热抗病毒剂的原因。此外，当前不可获得用于治疗或预防登革热病毒感染的特异性抗病毒药物。显然，对于用于预防或治疗动物中(更具体地人中)的病毒感染并且尤其是针对由黄病毒(更具体地登革病毒)引起的病毒感染的治疗剂仍然存在巨大未满足的医学需求。高度需要具有良好抗病毒效力、无副作用或低水平的副作用、针对多种登革热病毒血清型的广谱活性、低毒性和/或良好药代动力学或药效-动力学特性的化合物。本专利技术现在提供化合物单取代的或二取代的吲哚衍生物，这些化合物显示针对所有四种(4)登革热病毒血清型的高效活性。此外，根据本专利技术的这些化合物具有良好药代动力学特征，并且出人意料地这些特异性化合物显示改进的手性稳定性。专利技术概述本专利技术是基于上文提到的问题中的至少一个可以通过本专利技术的当前化合物来解决的出人意料的发现。本专利技术提供化合物，这些化合物已显示具有针对当前已知的所有四种(4)血清型的有效抗病毒活性。此外，本专利技术证明这些化合物有效地抑制登革热病毒(DENV)的增殖。因此，这些化合物构成可用于治疗和/或预防动物、哺乳动物和人中的病毒感染，更具体地用于治疗和/或预防登革热病毒感染的一类有用的有效化合物。此外，本专利技术涉及这类化合物作为药物的用途，并且涉及其用于制造用以治疗和/或预防动物或哺乳动物(更具体地人)中的病毒感染，特别是属于登革热病毒家族的病毒感染的药剂的用途。本专利技术还涉及用于制备所有这类化合物的方法，并且涉及包含有效量的这些化合物的药物组合物。本专利技术还涉及一种通过向有需要的患者给予有效量的一种或多种这类化合物或其药学上可接受的盐任选地与一种或多种其他药物(像另一种抗病毒剂)的组合来治疗或预防人中的登革热病毒感染的方法。本专利技术的一个方面是提供具有式(I)的包含单取代的或二取代的吲哚基团的化合物其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物；所述化合物选自下组，其中：R1是H，R2是F或Cl并且R3是H或CH3；R1是F，R2是F并且R3是H；R1是CH3，R2是OCH3并且R3是H；R1是CH3，R2是F并且R3是H；R1是CH3，R2是H并且R3是F；R1是Cl，R2是H并且R3是CH3；R1是OCF3，R2是H或OCH3并且R3是H并且R1是OCF3，R2是H并且R3是CH3。具体地说，本专利技术的化合物或其立体异构形式、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物选自下组：本专利技术的一部分还是一种药物组合物，该药物组合物包含一种具有式(I)的化合物或其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐以及碱盐。合适的酸加成盐是从形成无毒盐的酸形成。合适的碱盐是从形成无毒盐的碱形成。本专利技术的化合物还可以按非溶剂化的和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化物”在此用以描述包含本专利技术的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。术语“多晶型物”是指本专利技术的化合物能够以一种以上的形式或晶体结构存在。可以将本专利技术的化合物以晶态的或非晶态的产品给予。其可通过如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法以例如固体填料、粉末或膜形式获得。它们可以单独给予或与一种或多种本专利技术的其他化合物组合给予或与一种或多种其他药物组合给予。通常，它们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂相结合的配制品给予。术语“赋形剂”在此用以描述除本专利技术的一种或多种化合物之外的任何成分。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有式(I)的包含单取代的或二取代的吲哚基团的化合物
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.16 EP 15185522.8;2016.04.01 EP 16163465.41.一种具有式(I)的包含单取代的或二取代的吲哚基团的化合物其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物；所述化合物选自下组，其中：R1是H，R2是F或Cl并且R3是H或CH3；R1是F，R2是F并且R3是H；R1是CH3，R2是OCH3并且R3是H；R1是CH3，R2是F并且R3是H；R1是CH3，R2是H并且R3是F；R1是Cl，R2是H并且R3是CH3；R1是OCF3，R2是H或OCH3并且R3是H并且R1是OCF3，R2是H并且R3是CH3。2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构形式、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中所述化合物选自下组：3.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1或2所述的具有式(I)的化合物或其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。4.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：BRR科斯特勒恩，PJMB拉博伊斯森，JF邦范蒂，THM乔恩克斯，DAME巴迪奥特，ADM马钱德，
申请(专利权)人：杨森制药公司，鲁汶天主教大学，
类型：发明
国别省市：美国,US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。