The present invention relates to humanized or chimeric antibodies that bind to CD3. In addition, the invention relates to bispecific antibodies, compositions, pharmaceutical compositions, the use of the antibodies in the treatment of diseases and methods of treatment.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】人源化或嵌合CD3抗体专利
本专利技术涉及结合人CD3的人源化或嵌合抗体、包含所述人源化或嵌合抗体的组合物和所述人源化或嵌合抗体在治疗疾病中的用途。专利技术背景分化簇3(CD3)已被了解很多年,因此在许多方面是关注对象。特别是,已知针对CD3或T-细胞受体复合物(CD3作为其一部分)产生的抗体。已经描述了重组嵌合CD3同种型变体以及多种人源化OKT3效应器功能变体抗体的体外表征[1]。CD3抗体,例如muromonab-CD3已被广泛用于治疗急性同种异体移植排斥。此外,在缺少持续的免疫抑制药物疗法的情况下,在发生1型糖尿病后至少2年内,用抗-CD3单克隆抗体hOKT3γ1(Ala-Ala)治疗导致改进的C-肽反应和临床参数[2]。改进靶向抗体疗法的有前景的方法是通过递送特别针对表达抗原的癌细胞的细胞毒性细胞。已经描述了使用T细胞以有效杀死肿瘤细胞的这一概念[3]。然而,最初的临床研究相当令人失望,主要由于低的功效、严重的副作用(细胞因子爆发)和双特异性抗体的免疫原性[4]。设计和应用双特异性抗体的进展部分地克服了细胞因子爆发的最初障碍和改进了临床有效性,没有剂量限制的毒性[5]。例如,以一条臂靶向肿瘤细胞上的抗原和以另一条臂靶向例如T细胞上的CD3,并且含有提供Fc受体结合的活性Fc片段的某些双特异性抗体已显示诱导肿瘤细胞杀伤。在结合时,潜在形成结合抗体Fc区的T细胞、肿瘤细胞和效应细胞的复合物,导致杀死肿瘤细胞[4]。卡妥索单抗由小鼠IgG2a/大鼠IgG2b重链异源二聚体组成,和已经发现在腹膜内应用后成功用于治疗癌症-相关的腹水[6]。然而,小鼠/ ...
【技术保护点】
1.结合人CD3的人源化或嵌合抗体,其中所述抗体包含结合区,所述结合区包含重链可变(VH)区,其中所述VH区在具有CDR1 SEQ ID NO: 1、CDR2 SEQ ID NO: 2和CDR3 SEQ ID NO: 3所示的CDR序列的参考抗体的三个CDR序列之一中包含突变,所述突变位于选自以下的位置之一:T31M、T31P、N57、H101、G105、S110和Y114,其中所述位置根据SEQ ID NO: 4的参考序列进行编号。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.15 DK PA201500414;2015.07.15 DK PA201500411.结合人CD3的人源化或嵌合抗体,其中所述抗体包含结合区,所述结合区包含重链可变(VH)区,其中所述VH区在具有CDR1SEQIDNO:1、CDR2SEQIDNO:2和CDR3SEQIDNO:3所示的CDR序列的参考抗体的三个CDR序列之一中包含突变,所述突变位于选自以下的位置之一:T31M、T31P、N57、H101、G105、S110和Y114,其中所述位置根据SEQIDNO:4的参考序列进行编号。2.权利要求1的抗体,其中与具有CDR1SEQIDNO:1、CDR2SEQIDNO:2和CDR3SEQIDNO:3所示的VHCDR序列的参考抗体相比,所述抗体对人CD3的结合亲和力降低或增加。3.权利要求1至2中任一项的抗体,其中所述抗体包含T31M或T31P突变。4.权利要求1至2中任一项的抗体,其中所述抗体包含位置N57的突变。5.权利要求1、2和4中任一项的抗体,其中所述抗体包含N57E突变。6.权利要求1至2中任一项的抗体,其中所述抗体包含位置H101的突变。7.权利要求1、2和6中任一项的抗体,其中所述抗体包含H101G或H101N突变。8.权利要求1至2中任一项的抗体,其中所述抗体包含位置G105的突变。9.权利要求1、2和8中任一项的抗体,其中所述抗体包含G105P突变。10.权利要求1至2中任一项的抗体,其中所述抗体包含位置Y114的突变。11.权利要求1、2和10中任一项的抗体,其中所述抗体包含Y114M、Y114R或Y114V突变。12.权利要求1至2中任一项的抗体,其中所述VH区包含选自以下的CDR1、CDR2和CDR3序列:a)SEQIDNO:54,2,3[T31M]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;b)SEQIDNO:58,2,3[T31P]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;c)SEQIDNO:1,106,3[N57E]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;d)SEQIDNO:1,2,176[H101G]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;e)SEQIDNO:1,2,184[H101N]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;f)SEQIDNO:1,2,220[G105P]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;g)SEQIDNO:1,2,236[S110A]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;h)SEQIDNO:1,2,244[S110G]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;i)SEQIDNO:1,2,284[Y114M]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;j)SEQIDNO:1,2,292[Y114R]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;k)SEQIDNO:1,2,298[Y114V]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;和l)在三个CDR序列中与a)至k)中所示的三个CDR序列中的任何一个总共具有至少90%或至少95%氨基酸序列同一性的CDR1、CDR2和CDR3序列,条件是CDR1、CDR2和CDR3序列不具有SEQIDNO:1、2、3所示的序列。13.权利要求1至2中任一项的抗体,其中所述VH区包含选自以下的CDR1、CDR2和CDR3序列:a)SEQIDNO:54,2,3[T31M]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;b)SEQIDNO:58,2,3[T31P]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;c)SEQIDNO:1,106,3[N57E]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;d)SEQIDNO:1,2,176[H101G]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;e)SEQIDNO:1,2,184[H101N]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;f)SEQIDNO:1,2,220[G105P]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;g)SEQIDNO:1,2,236[S110A]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;h)SEQIDNO:1,2,244[S110G]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;i)SEQIDNO:1,2,284[Y114M]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;j)SEQIDNO:1,2,292[Y114R]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;k)SEQIDNO:1,2,298[Y114V]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列,和l)a)至k)中所述的CDR1、CDR2和CDR3序列,其在三个CDR序列中总共具有至多5个另外的突变或置换,至多4个另外的突变或置换,至多3个另外的突变或置换,至多2个另外的突变或置换,或至多1个另外的突变或置换,并且所述突变或置换优选不改变对人CD3的结合亲和力。14.权利要求13的抗体,其中所述另外的突变或置换是保守的,物理的或功能性的氨基酸。15.权利要求1至2中任一项的抗体,其中所述VH区具有选自以下的VH序列:a)SEQIDNO:55[T31M]所示的VH序列,b)SEQIDNO:59[T31P]所示的VH序列,c)SEQIDNO:107[N57E]所示的VH序列d)SEQIDNO:177[H101G]所示的VH序列,e)SEQIDNO:185[H101N]所示的VH序列,f)SEQIDNO:221[G105P]所示的VH序列,g)SEQIDNO:237[S110A]所示的VH序列,h)SEQIDNO:245[S110G]所示的VH序列,i)SEQIDNO:285[Y114M]所示的VH序列,j)SEQIDNO:293[Y114R]所示的VH序列,k)SEQIDNO:299[Y114V]所示的VH序列,和l)与a)至k)中所示的任何一个序列具有至少90%、至少95%、至少97%或至少99%的氨基酸序列同一性的VH序列。16.权利要求1至2中任一项的人源化或嵌合抗体,其中所述VH区具有选自以下的VH序列:a)SEQIDNO:55[T31M]所示的VH序列,b)SEQIDNO:59[T31P]所示的VH序列,c)SEQIDNO:107[N57E]所示的VH序列d)SEQIDNO:177[H101G]所示的VH序列,e)SEQIDNO:185[H101N]所示的VH序列,f)SEQIDNO:221[G105P]所示的VH序列,g)SEQIDNO:237[S110A]所示的VH序列,h)SEQIDNO:245[S110G]所示的VH序列,i)SEQIDNO:285[Y114M]所示的VH序列,j)SEQIDNO:293[Y114R]所示的VH序列,和k)SEQIDNO:299[Y114V]所示的VH序列。17.前述权利要求中任一项的抗体,其中所述结合区包含轻链可变(VL)区,其中所述VL区包含具有SEQIDNO:6、GTN和7所示的CDR序列的CDR1、CDR2和CDR3区。18.前述权利要求中任一项的抗体,其中所述结合区包含轻链可变(VL)区,其中所述VL区选自:a)SEQIDNO:8所示的VL序列;b)SEQIDNO:10所示的VL序列;或c)与a)至b)所示的任一序列具有至少90%、至少95%、至少97%或至少99%氨基酸序列同一性的VL序列。19.权利要求17的抗体,其中所述VL区包含具有SEQIDNO:6、GTN和7所示序列的CDR1、CDR2和CDR3区,并且其中所述VH区包含具有选自以下的CDR序列的CDR1、CDR2和CDR3区:a)SEQIDNO:54,2,3[T31M]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;b)SEQIDNO:58,2,3[T31P]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;c)SEQIDNO:1,106,3[N57E]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;d)SEQIDNO:1,2,176[H101G]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;e)SEQIDNO:1,2,184[H101N]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;f)SEQIDNO:1,2,220[G105P]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;g)SEQIDNO:1,2,236[S110A]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;h)SEQIDNO:1,2,244[S110G]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;i)SEQIDNO:1,2,284[Y114M]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;j)SEQIDNO:1,2,292[Y114R]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列;和k)SEQIDNO:1,2,298[Y114V]所示的CDR1,CDR2和CDR3序列。20.前述权利要求中任一项的抗体,其中人CD3是如SEQIDNO:399所述的人CD3ε。21.前述权利要求中任一项的抗体,其中所述抗体对具有SEQIDNO:402的人CD3ε肽的结合亲和力对应于1.6x10-8M至9.9x10-8M或1.0x10-7至9.9x10-7M的KD值,如通过生物层干涉测量法测定的。22.前述权利要求中任一项的抗体,其中所述抗体对具有SEQIDNO:402的人CD3ε肽的结合亲和力对应于1.4x10-8至1.0x10-8M或9.9x10-9至1x10-9M的KD值,如通过生物层干涉测量法测定的。23.前述权利要求中任一项的抗体,其中所述抗体是人源化抗体。24.前述权利要求中任一项的抗体,其中所述抗体是全长抗体。25.前述权利要求中任一项的抗体,其中所述抗体具有选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的同种型。26.前述权利要求中任一项的抗体,其中所述抗体是单价、二价或多价。27.前述权利要求中任一项的抗体,其中所述抗体包含含有第一和第二免疫球蛋白重链的Fc区。28.前述权利要求中任一项的抗体,其中所述抗体包含第一和第二免疫球蛋白重链,其中在所述第一和第二免疫球蛋白重链的至少一个中,在对应于根据EU编号的人IgG1重链的位置L234、L235、D...
【专利技术属性】
技术研发人员:R拉德马克,I阿尔廷塔斯,P恩格伯特斯,J舒尔曼,P帕伦,
申请(专利权)人:根马布股份公司,
类型:发明
国别省市:丹麦,DK
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