抗PD-1抗体、可活化抗PD-1抗体及其使用方法技术

本发明专利技术一般涉及特异性结合程序性细胞死亡蛋白1（PD‑1）的抗体、特异性结合PD‑1的可活化抗体以及制备这些抗PD‑1抗体和抗PD‑1可活化抗体和在多种治疗、诊断和预防适应症中使用它们的方法。

Anti PD-1 antibodies, activable anti PD-1 antibodies and their use

The present invention generally involves antibodies that specifically bind programmed cell death protein 1 (PD 1), activable antibodies specifically combined with PD 1, and the preparation of these anti PD 1 antibodies and anti PD 1 Activator 1, and the use of them in a variety of treatments, diagnostics and prophylaxis.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗PD-1抗体、可活化抗PD-1抗体及其使用方法相关申请本申请要求享有于2015年7月13日提交的美国临时申请号62/191,902；于2015年8月17日提交的美国临时申请号62/205,825；于2016年2月15日提交的美国临时申请号62/295,314；于2016年4月15日提交的美国临时申请号62/323,543；以及于2016年5月9日提交的美国临时申请号62/333,629的权益；其每一个的内容以其整体通过引用并入本文。专利
本专利技术一般涉及特异性结合程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的抗体、特异性结合PD-1的可活化抗体以及制备这些抗PD-1抗体和抗PD-1可活化抗体和在多种治疗、诊断和预防适应症中使用它们的方法。专利技术背景基于抗体的疗法已经证明是几种疾病的有效治疗，但在一些情况下，由于广泛的靶标表达导致的毒性已限制了它们的治疗有效性。此外，基于抗体的治疗剂已经表现出其他限制，诸如施用后从循环中快速清除。在慢性刺激的条件下，T细胞上调并维持抑制性受体PD-1的表达以负调节T细胞应答的质量和量级。PD-1的一级配体PD-L1在许多肿瘤细胞上上调并且经其在肿瘤浸润性T细胞上衔接PD-1而已经与抗肿瘤T细胞免疫的抑制相关。临床试验已证实抗体阻断PD-1或PD-L1以在患者中多种肿瘤类型间恢复持久肿瘤特异性免疫的活性的能力。(Herbst等人,2014；Lipson等人,2015)。然而，由于相似机制控制抗肿瘤免疫和自体耐受性，这些检验点靶向疗法的全身性递送也可能诱导可随联合治疗（诸如纳武单抗或派姆单抗（抗PD-1）和易普利姆玛（抗CTLA4））而恶化的全身性自身免疫。因此，需要提供抗肿瘤活性而不下调全身免疫的新方法。在小分子治疗剂的领域，已经开发了提供活性化学实体的前药的策略。此类前药以相对无活性(或显著较低活性)的形式施用。一旦施用，前药在体内代谢成活性化合物。此类前药策略可以提供药物对其预定靶标的增加的选择性和副作用的减少。因此，在基于抗体的治疗剂的领域中继续需要模拟小分子前药的所需特征的抗体。专利技术概述本专利技术提供特异性结合程序性细胞死亡蛋白1（PD-1，也称为CD279、SLEB2和/或hSLE1）的抗体或其抗原结合片段。使用术语“PD-1”旨在覆盖其任何变化，诸如通过非限制性实例，PD1和/或PD1，所有变化本文可以互换使用。PD-1和PD-1相关的信号传导的异常表达和/或活性已牵涉于许多疾病和病症诸如癌症的发病。本专利技术提供特异性结合PD-1的单克隆抗体（mAb）、可活化抗体及其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述抗体包括特异性结合PD-1的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，结合PD-1的抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体、结构域抗体、单链、Fab片段、F(ab’)2片段、scFv、scAb、dAb、单一结构域重链抗体或单一结构域轻链抗体。在一些实施方案中，此类结合PD-1的抗体或其抗原结合片段是小鼠、其他啮齿动物、嵌合、人源化或全人单克隆抗体。在一些实施方案中，抗体包括特异性结合哺乳动物PD-1的分离的抗体或其抗原结合片段（AB），其中所述AB具有选自以下的一种或多种特征：(a)AB以低于5nM的EC50值抑制哺乳动物PD-1与哺乳动物PDL1的结合；(b)AB以低于5nM的EC50值抑制哺乳动物PD-1与哺乳动物PDL2的结合；和(c)AB特异性结合人PD-1和食蟹猴PD-1。在一些实施方案中，所述抗体以以下解离常数特异性结合哺乳动物PD-1：0.01nM-5nM、0.05nM-5nM、0.1nM-5nM、0.2nM-5nM、0.3nM-5nM、0.4nM-5nM、0.5nM-5nM、0.75nM-5nM、1nM-5nM、2nM-5nM、0.01nM-2nM、0.05nM-2nM、0.1nM-2nM、0.2nM-2nM、0.3nM-2nM、0.4nM-2nM、0.5nM-2nM、0.75nM-1nM、1nM-2nM、0.01nM-1nM、0.05nM-1nM、0.1nM-1nM、0.2nM-1nM、0.3nM-1nM、0.4nM-1nM、0.5nM-1nM、0.75nM-1nM、0.01nM-0.75nM、0.05nM-0.75nM、0.1nM-0.75nM、0.2nM-0.75nM、0.3nM-0.75nM、0.4nM-0.75nM、0.5nM-0.75nM、0.01nM-0.5nM、0.05nM-0.5nM、0.1nM-0.5nM、0.2nM-0.5nM、0.3nM-0.5nM、0.4nM-0.5nM、0.01nM-0.4nM、0.05nM-0.4nM、0.1nM-0.4nM、0.2nM-0.4nM、0.3nM-0.4nM、0.01nM-0.3nM、0.05nM-0.3nM、0.1nM-0.3nM、0.2nM-0.3nM、0.01nM-0.2nM、0.05nM-0.2nM、0.1nM-0.2nM、0.01nM-0.1nM、0.05nM-0.1nM或0.01nM-0.05nM。在一些实施方案中，哺乳动物PD-1选自人PD-1和食蟹猴PD-1。在一些实施方案中，哺乳动物PD-1是鼠PD-1。在一些实施方案中，所述抗体以小于或等于1nM的解离常数特异性结合人PD-1或食蟹猴PD-1。在一些实施方案中，哺乳动物PD-1是人PD-1。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段以小于或等于0.01nM、小于或等于0.05nM、小于或等于0.1nM、小于或等于0.2nM、小于或等于0.3nM、小于或等于0.4nM、小于或等于0.5nM、小于或等于0.75nM和小于或等于1nM的解离常数特异性结合哺乳动物PD-1。在一些实施方案中，所述抗体具有选自以下的一种或多种特征：（a）AB特异性结合人PD-1和食蟹猴PD-1；（b）AB抑制人PDL1和人PDL2结合人PD-1；（c）AB抑制食蟹猴PDL1和食蟹猴PDL2结合食蟹猴PD-1；（d）AB特异性结合鼠PD-1；和（e）AB抑制鼠PDL1和鼠PDL2结合鼠PD-1。在一些实施方案中，抗体以以下的EC50阻断天然配体结合哺乳动物PDL1的能力：0.1nM-10nM、0.1nM-5nM、0.1nM-3nM、0.1nM-2nM、0.1nM-1nM、0.1nM-0.5nM、0.1nM-0.25nM、0.25nM-10nM、0.25nM-5nM、0.25nM-3nM、0.25nM-2nM、0.25nM-1nM、0.25nM-0.5nM、0.5nM-10nM、0.5nM-5nM、0.5nM-3nM、0.5nM-2nM、0.5nM-1nM、1nM-10nM、1nM-5nM、1nM-3nM、1nM-2nM、2nM-10nM、2nM-5nM、2nM-3nM、3nM-10nM、3nM-5nM或5nM-10nM。在一些实施方案中，天然配体是哺乳动物PDL1或哺乳动物PDL2。在一些实施方案中，天然配体选自：人PDL1、人PDL2、食蟹猴PDL1和食蟹猴PDL2。在一些实施方案中，天然配体是鼠PDL1或鼠PDL2。在一些实施方案中，所述抗体以小于或等于0.1nM、小于或等于0.25nM、小于或等于0.5nM、小于或等于1nM、小于或等于2nM、小于或等本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.特异性结合哺乳动物PD‑1的分离的抗体或其抗原结合片段（AB），其中所述AB具有选自以下的一种或多种特征：(a) 所述AB以小于5 nM的EC50值抑制哺乳动物PD‑1与哺乳动物PDL1的结合；(b) 所述AB以小于5 nM的EC50值抑制哺乳动物PD‑1与哺乳动物PDL2的结合；和(c) 所述AB特异性结合人PD‑1和食蟹猴PD‑1。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.13 US 62/191902;2015.08.17 US 62/205825;201.特异性结合哺乳动物PD-1的分离的抗体或其抗原结合片段（AB），其中所述AB具有选自以下的一种或多种特征：(a)所述AB以小于5nM的EC50值抑制哺乳动物PD-1与哺乳动物PDL1的结合；(b)所述AB以小于5nM的EC50值抑制哺乳动物PD-1与哺乳动物PDL2的结合；和(c)所述AB特异性结合人PD-1和食蟹猴PD-1。2.可活化抗体，所述可活化抗体处于活化状态时特异性结合哺乳动物PD-1，其中所述可活化抗体包含：特异性结合哺乳动物PD-1的抗体或其抗原结合片段（AB）；掩蔽部分（MM），当所述可活化抗体处于未切割状态时所述掩蔽部分抑制所述AB与哺乳动物PD-1的结合；和与所述AB偶联的可切割部分（CM），其中所述CM是功能为蛋白酶底物的多肽。3.可活化抗体，所述可活化抗体处于活化状态时，（a）特异性结合哺乳动物PD-1；和（b）特异性阻断PD-1的天然配体结合哺乳动物PD-1，其中所述可活化抗体包含：特异性结合哺乳动物PD-1的抗体或其抗原结合片段（AB）；掩蔽部分（MM），当所述可活化抗体处于未切割状态时所述掩蔽部分抑制所述AB与哺乳动物PD-1的结合；和与所述AB偶联的可切割部分（CM），其中所述CM是功能为蛋白酶底物的多肽。4.权利要求2或3的可活化抗体，其中处于未切割状态的所述可活化抗体以以下解离常数特异性结合哺乳动物PD-1：0.5nM-1nM、0.5nM-2nM、0.5nM-5nM、0.5nM-10nM、0.5nM-15nM、0.5nM-20nM、0.5nM-25nM、0.5nM-50nM、0.5nM-75nM、0.5nM-100nM、0.5nM-150nM、0.5nM-200nM、0.5nM-300nM、0.5nM-400nM、1nM-2nM、1nM-5nM、1nM-10nM、1nM-15nM、1nM-20nM、1nM-25nM、1nM-50nM、1nM-75nM、1nM-100nM、1nM-150nM、1nM-200nM、1nM-300nM、1nM-400nM、2nM-5nM、2nM-10nM、2nM-15nM、2nM-20nM、2nM-25nM、2nM-50nM、2nM-75nM、2nM-100nM、2nM-150nM、2nM-200nM、2nM-300nM、2nM-400nM、5nM-10nM、5nM-15nM、5nM-20nM、5nM-25nM、5nM-50nM、5nM-75nM、5nM-100nM、5nM-150nM、5nM-200nM、5nM-300nM、5nM-400nM、10nM-15nM、10nM-20nM、10nM-25nM、10nM-50nM、10nM-75nM、10nM-100nM、10nM-150nM、10nM-200nM、10nM-300nM、10nM-400nM、15nM-20nM、15nM-25nM、15nM-50nM、15nM-75nM、15nM-100nM、15nM-150nM、15nM-200nM、15nM-300nM、15nM-400nM、20nM-25nM、20nM-50nM、20nM-75nM、20nM-100nM、20nM-150nM、20nM-200nM、20nM-300nM、20nM-400nM、25nM-50nM、25nM-75nM、25nM-100nM、25nM-150nM、25nM-200nM、25nM-300nM、25nM-400nM、50nM-75nM、50nM-100nM、50nM-150nM、50nM-200nM、50nM-300nM、50nM-400nM、75nM-100nM、75nM-150nM、75nM-200nM、75nM-300nM、75nM-400nM、150nM-200nM、150nM-300nM、150nM-400nM、200nM-300nM、200nM-400nM、或300nM-400nM。5.权利要求2-4中任一项的可活化抗体，其中处于活化状态的所述可活化抗体以以下解离常数特异性结合哺乳动物PD-1：0.01nM-5nM、0.05nM-5nM、0.1nM-5nM、0.2nM-5nM、0.3nM-5nM、0.4nM-5nM、0.5nM-5nM、0.75nM-5nM、1nM-5nM、2nM-5nM、0.01nM-2nM、0.05nM-2nM、0.1nM-2nM、0.2nM-2nM、0.3nM-2nM、0.4nM-2nM、0.5nM-2nM、0.75nM-1nM、1nM-2nM、0.01nM-1nM、0.05nM-1nM、0.1nM-1nM、0.2nM-1nM、0.3nM-1nM、0.4nM-1nM、0.5nM-1nM、0.75nM-1nM、0.01nM-0.75nM、0.05nM-0.75nM、0.1nM-0.75nM、0.2nM-0.75nM、0.3nM-0.75nM、0.4nM-0.75nM、0.5nM-0.75nM、0.01nM-0.5nM、0.05nM-0.5nM、0.1nM-0.5nM、0.2nM-0.5nM、0.3nM-0.5nM、0.4nM-0.5nM、0.01nM-0.4nM、0.05nM-0.4nM、0.1nM-0.4nM、0.2nM-0.4nM、0.3nM-0.4nM、0.01nM-0.3nM、0.05nM-0.3nM、0.1nM-0.3nM、0.2nM-0.3nM、0.01nM-0.2nM、0.05nM-0.2nM、0.1nM-0.2nM、0.01nM-0.1nM、0.05nM-0.1nM、或0.01nM-0.05nM。6.权利要求1的抗体或权利要求2-5中任一项的可活化抗体，其中所述AB以以下解离常数特异性结合哺乳动物PD-1：0.01nM-5nM、0.05nM-5nM、0.1nM-5nM、0.2nM-5nM、0.3nM-5nM、0.4nM-5nM、0.5nM-5nM、0.75nM-5nM、1nM-5nM、2nM-5nM、0.01nM-2nM、0.05nM-2nM、0.1nM-2nM、0.2nM-2nM、0.3nM-2nM、0.4nM-2nM、0.5nM-2nM、0.75nM-1nM、1nM-2nM、0.01nM-1nM、0.05nM-1nM、0.1nM-1nM、0.2nM-1nM、0.3nM-1nM、0.4nM-1nM、0.5nM-1nM、0.75nM-1nM、0.01nM-0.75nM、0.05nM-0.75nM、0.1nM-0.75nM、0.2nM-0.75nM、0.3nM-0.75nM、0.4nM-0.75nM、0.5nM-0.75nM、0.01nM-0.5nM、0.05nM-0.5nM、0.1nM-0.5nM、0.2nM-0.5nM、0.3nM-0.5nM、0.4nM-0.5nM、0.01nM-0.4nM、0.05nM-0.4nM、0.1nM-0.4nM、0.2nM-0.4nM、0.3nM-0.4nM、0.01nM-0.3nM、0.05nM-0.3nM、0.1nM-0.3nM、0.2nM-0.3nM,0.01nM-0.2nM、0.05nM-0.2nM、0.1nM-0.2nM、0.01nM-0.1nM、0.05nM-0.1nM、或0.01nM-0.05nM。7.权利要求1或6的抗体或权利要求2-6中任一项的可活化抗体，其中所述哺乳动物PD-1选自人PD-1、鼠PD-1和食蟹猴PD-1。8.权利要求1、6或7中任一项的抗体或权利要求2-7中任一项的可活化抗体，其中所述AB以小于1nM的解离常数特异性结合人PD-1或食蟹猴PD-1。9.权利要求1和6-8中任一项的抗体或权利要求2-8中任一项的可活化抗体，其中所述哺乳动物PD-1是人PD-1。10.权利要求1和6-9中任一项的抗体或权利要求2-9中任一项的可活化抗体，其中所述AB具有选自以下的一种或多种特征：(a)所述AB特异性结合人PD-1和食蟹猴PD-1；(b)所述AB抑制人PDL1和人PDL2与人PD-1的结合；(c)所述AB抑制食蟹猴PDL1和食蟹猴PDL2与食蟹猴PD-1的结合；和(d)所述AB特异性结合鼠PD-1。11.权利要求1和6-10中任一项的抗体或权利要求2-10中任一项的可活化抗体，其中所述AB以以下的EC50阻断天然配体结合哺乳动物PDL1的能力：0.1nM-10nM、0.1nM-5nM、0.1nM-3nM、0.1nM-2nM、0.1nM-1nM、0.1nM-0.5nM、0.1nM-0.25nM、0.25nM-10nM、0.25nM-5nM、0.25nM-3nM、0.25nM-2nM、0.25nM-1nM、0.25nM-0.5nM、0.5nM-10nM、0.5nM-5nM、0.5nM-3nM、0.5nM-2nM、0.5nM-1nM、1nM-10nM、1nM-5nM、1nM-3nM、1nM-2nM、2nM-10nM、2nM-5nM、2nM-3nM、3nM-10nM、3nM-5nM、或5nM-10nM。12.权利要求11的抗体或可活化抗体，其中所述天然配体是哺乳动物PDL1或哺乳动物PDL2。13.权利要求11的抗体或可活化抗体，其中所述天然配体选自：人PDL1、人PDL2、鼠PDL1、鼠PDL2、食蟹猴PDL1和食蟹猴PDL2。14.权利要求2-13中任一项的可活化抗体，其中：(a)所述AB在非肥胖糖尿病（NOD）小鼠中诱导1型糖尿病；和(b)处于未切割状态的可活化抗体在NOD小鼠中抑制1型糖尿病的诱导。15.权利要求14的可活化抗体，其中在以3mg/kg-10mg/kg、3mg/kg或10mg/kg的单一剂量施用所述可活化抗体后，所述可活化抗体在NOD小鼠中抑制1型糖尿病的诱导。16.权利要求15的可活化抗体，其中在以1mg/kg-20mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的单一剂量施用AB后，所述AB在NOD小鼠中诱导1型糖尿病。17.权利要求2-16中任一项的可活化抗体，其中：（a）处于未切割状态的所述可活化抗体在大于50%的非肥胖糖尿病（NOD）小鼠群体中不诱导1型糖尿病，和（b）所述AB在大于50%、大于60%、大于70%、大于80%、50%-100%、50%-75%或70%-90%的NOD小鼠群体中诱导1型糖尿病。18.权利要求17的可活化抗体，其中在以3mg/kg-10mg/kg、3mg/kg或10mg/kg的剂量向NOD小鼠群体中的每只小鼠施用单一剂量的所述可活化抗体后，所述可活化抗体在大于50%、大于60%、大于70%、大于80%、50%-100%、50%-75%或70%-90%的所述群体中不诱导1型糖尿病。19.权利要求18的可活化抗体，其中：（a）当以3mg/kg的单一剂量施用时，处于未切割状态的所述可活化抗体在大于50%、大于60%、大于70%、大于80%、50%-100%、50%-75%或70%-90%的非肥胖糖尿病（NOD）小鼠群体中不诱导1型糖尿病；和（b）当以3mg/kg的单一剂量施用时，所述AB在大于50%、大于60%、大于70%、大于80%、50%-100%、50%-75%或70%-90%的NOD小鼠群体中诱导1型糖尿病。20.权利要求18的可活化抗体，其中：（a）当以10mg/kg的单一剂量施用时，处于未切割状态的所述可活化抗体在大于50%、大于60%、大于70%、大于80%、50%-100%、50%-75%或70%-90%的非肥胖糖尿病（NOD）小鼠群体中不诱导1型糖尿病；和（b）当以10mg/kg的单一剂量施用时，所述AB在大于50%、大于60%、大于70%、大于80%、50%-100%、50%-75%或70%-90%的NOD小鼠群体中诱导1型糖尿病。21.权利要求18的可活化抗体，其中在以3mg/kg-20mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量向NOD小鼠群体中的每只小鼠施用单一剂量的所述AB后，所述AB在大于50%、大于60%、大于70%、大于80%、50%-100%、50%-75%或70%-90%的所述群体中诱导1型糖尿病。22.权利要求2-16中任一项的可活化抗体，其中处于未切割状态的所述可活化抗体在大于50%的非肥胖糖尿病（NOD）小鼠群体中不诱导1型糖尿病，其中NOD小鼠的群体同时给予抗CTLA4抗体。23.权利要求22的可活化抗体，其中所述NOD小鼠群体各自以10mg/kg的剂量施用单一剂量的所述可活化抗体。24.权利要求22或23的可活化抗体，其中所述NOD小鼠群体各自以10mg/kg的剂量施用单一剂量的抗CTLA4抗体。25.权利要求22-24中任一项的可活化抗体，其中所述NOD小鼠群体各自以10mg/kg的剂量施用单一剂量的可活化抗体并以10mg/kg的剂量施用单一剂量的抗CTLA4抗体。26.权利要求14-25中任一项的可活化抗体，其中所述NOD小鼠为雌性NOD/ShiLtJ小鼠亚系。27.权利要求26的可活化抗体，其中当第一次施用所述可活化抗体时，NOD小鼠群体各自5周龄。28.权利要求26的可活化抗体，其中当第一次施用所述可活化抗体时，NOD小鼠群体各自10周龄。29.权利要求1和6-13中任一项的抗体或权利要求2-28中任一项的可活化抗体，其中所述AB包含：（a）包含选自SEQIDNO:653-657的氨基酸序列的可变重链互补决定区1（VHCDR1）；（b）包含选自SEQIDNO:658-663的氨基酸序列的可变重链互补决定区2（VHCDR2）；（c）包含选自SEQIDNO:664-668的氨基酸序列的可变重链互补决定区3（VHCDR3）；（d）包含选自SEQIDNO:669-677的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1（VLCDR1）；（e）包含选自SEQIDNO:678-682的氨基酸序列的可变轻链互补决定区2（VLCDR2）；和（f）包含选自SEQIDNO:683-687的氨基酸序列的可变轻链互补决定区3（VLCDR3）。30.权利要求1、6-13和29中任一项的抗体或权利要求2-29中任一项的可活化抗体，其中所述AB包含：含有GFTFSGYAMS(SEQIDNO:653)的VHCDR1序列；含有YISNSGGNAH(SEQIDNO:658)的VHCDR2序列；含有EDYGTSPFVY(SEQIDNO:664)的VHCDR3序列；含有RASESVDAYGISFMN(SEQIDNO:676)的VLCDR1序列；含有AASNQGS(SEQIDNO:678)的VLCDR2序列和含有QQSKDVPWT(SEQIDNO:683)的VLCDR3序列。31.权利要求1、6-13、29和30中任一项的抗体或权利要求2-30中任一项的可活化抗体，其中所述AB包含：含有GFTFSGYAMS(SEQIDNO:653)的VHCDR1序列；含有YISNSGGNAH(SEQIDNO:658)的VHCDR2序列；含有EDYGTSPFVY(SEQIDNO:664)的VHCDR3序列；含有RASESVDSYGISFMN(SEQIDNO:675)的VLCDR1序列；含有AASNQGS(SEQIDNO:678)的VLCDR2序列和含有QQSKDVPWT(SEQIDNO:683)的VLCDR3序列。32.权利要求1、6-13和29-31中任一项的抗体或权利要求2-31中任一项的可活化抗体，其中所述AB包含：含有选自SEQIDNO:21、23、25、27、29、31、33、35、37、2052和2053的氨基酸序列的可变重链（VH）和含有选自SEQIDNO:39、41、43、45、47、49、51、53、55、57和59的氨基酸序列的可变轻链（VL）。33.权利要求1、6-13和29-32中任一项的抗体或权利要求2-32中任一项的可活化抗体，其中所述AB包含：含有选自SEQIDNO:21、2052和2053的氨基酸序列的VH和含有SEQIDNO:47的氨基酸序列的VL。34.权利要求1、6-13和29-33中任一项的抗体或权利要求2-33中任一项的可活化抗体，其中所述AB包含：含有SEQIDNO:21的氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：KA蒂普顿，JW韦斯特，CM陈，
申请(专利权)人：西托姆克斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US