调节γC-细胞因子活性制造技术

实施方案涉及γc‑家族细胞因子的肽拮抗剂，所述γc‑家族细胞因子与重要的人类疾病(诸如白血病、自身免疫性疾病、胶原病、糖尿病、皮肤病、退行性神经疾病和移植物抗宿主病(GvHD))相关。因此，γc‑细胞因子活性的抑制剂是有价值的治疗剂和美容剂以及研究工具。传统的抑制γc‑细胞因子活性的方法涉及针对每个单独的γc‑细胞因子家族成员/受体亚基产生中和抗体。然而，成功受到限制，并且通常多个γc‑细胞因子家族成员合作引起疾病状态。针对每个因子产生的中和抗体的组合使用是不切实际的，并且造成不利免疫反应的风险增加。本发明专利技术实施方案通过利用基于共有γc‑亚基结合位点的肽拮抗剂来抑制γc‑细胞因子活性克服了这些缺点。此类方法允许在拮抗剂设计中具有灵活性。在若干实施方案中，肽展现出同时‑阻断(Simul‑Block)活性，从而抑制多个γc‑细胞因子家族成员的活性。

Regulation of activity of gamma C- cytokine

The implementation scheme involves the peptide antagonists of gamma C familial cytokines, which are related to important human diseases (such as leukemia, autoimmune diseases, collagenosis, diabetes, dermatosis, degenerative neuropathy and graft versus host disease (GvHD)). Therefore, inhibitors of cytokine activity of C gamma are valuable therapeutic agents and cosmetic agents as well as research tools. Traditional methods of inhibiting the activity of gamma-c_cytokinesinvolve neutralizing antibodies against each individual member/receptor subunit of the gamma-c_cytokinefamily. However, success is limited, and usually multiple C gamma family members cooperate to cause disease status. The combination of neutralizing antibodies produced for each factor is impractical and increases the risk of adverse immune responses. The implementation of the present invention overcomes these shortcomings by using peptide antagonists based on common gamma c_subunitbinding sites to inhibit gamma c_cytokineactivity. This method allows flexibility in the design of antagonists. In a number of implementations, peptides exhibit simultaneous blocking (Simul_Block) activity, thereby inhibiting the activity of multiple gamma-c_cytokinefamily members.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】调节γC-细胞因子活性优先权和相关申请的交叉引用本申请要求于2015年10月9日提交的美国临时申请第62/239,761号的权益，其在此通过引用整体并入。电子格式的序列表通过EFS-Web将本申请与作为ASCII文本文件的序列表一起提交。序列表是作为名为BION006WOSEQLIST.txt的文件提供的，被创建并最后保存于2016年10月6日，其大小为5,981字节。根据35U.S.C.§1.52(e)，序列表电子格式中的信息通过引用整体并入本文。领域一些实施方案涉及γc-家族细胞因子的肽拮抗剂，所述γc-家族细胞因子是主要由上皮细胞、基质细胞和免疫细胞产生并控制各种淋巴细胞的正常和病理激活的一组哺乳动物细胞因子。一些实施方案还涉及此类肽用于治疗某些人类疾病的治疗性用途。本实施方案还涉及此类肽的药用化妆品应用。公开描述了该肽的目标疾病、药用化妆品应用以及施用、生产和商业化的方法。背景细胞因子是介导各种细胞功能(诸如生长、功能性分化及促进或预防程序性细胞死亡(凋亡性细胞死亡))的不同组的可溶性因子。与激素不同，细胞因子不是由特化的腺体组织产生的，但是可以由各种各样的细胞类型(诸如上皮细胞、基质细胞或免疫细胞)产生。γc-家族细胞因子是主要由上皮细胞、基质细胞和免疫细胞产生并控制各种淋巴细胞的正常和病理激活的一组哺乳动物细胞因子。这些细胞因子对于T细胞在胸腺中的早期发育以及它们在外周的稳态是至关重要的。概述在一些实施方案中，提供了复合肽。在一些实施方案中，复合肽包含至少两个白细胞介素(IL)蛋白γc-盒D-螺旋区的氨基酸序列，其中复合肽包含氨基酸序列P-K-E-F-L-E-R-F-V-H-L-V-Q-M-F-I-H-Q-S-L-S(SEQIDNO:3)。在一些实施方案中，权利要求1所述的复合肽，其中复合肽抑制选自以下的两种或更多种γc-细胞因子的活性：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21。在一些实施方案中，复合肽抑制至少IL-15和IL-21的活性。在一些实施方案中，复合肽还包含信号肽。在一些实施方案中，将复合肽在复合肽的N末端、C末端或侧链残基处进一步与一个或更多个另外的部分缀合。在复合肽的一些实施方案中，一个或更多个另外的部分选自：牛血清白蛋白(BSA)、白蛋白、钥孔戚血蓝蛋白(KeyholdLimpetHemocyanin，KLH)、IgG的Fc区、用作支架的生物蛋白、针对细胞特异性抗原的抗体、受体、配体、金属离子和聚乙二醇(PEG)。在一些实施方案中，复合肽由与SEQIDNO:3具有至少90％序列同一性的氨基酸序列组成。在一些实施方案中，复合肽由与SEQIDNO:3具有至少95％序列同一性的氨基酸序列组成。在一些实施方案中，提供了药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的肽缀合物或其衍生物，和药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合，其中肽缀合物或其衍生物调节选自以下的两种或更多种γc-细胞因子的活性：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21，其中肽缀合物包含氨基酸序列P-K-E-F-L-E-R-F-V-H-L-V-Q-M-F-I-H-Q-S-L-S(SEQIDNO:3)。在药物组合物的一些实施方案中，肽缀合物或其衍生物抑制选自以下的两种或更多种γc-细胞因子的活性：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21。在药物组合物的一些实施方案中，肽缀合物或其衍生物还包含位于其N末端、C末端或侧链残基处的另外的缀合物。在药物组合物的一些实施方案中，肽缀合物或其衍生物还包含信号肽。在一些实施方案中，药物组合物还包含稳定肽缀合物或其衍生物的结构并提高其生物活性的蛋白质，其中蛋白质选自：牛血清白蛋白(BSA)、白蛋白、免疫球蛋白G(IgG)的Fc区、用作支架的生物蛋白、聚乙二醇(PEG)及它们的衍生物。在药物组合物的一些实施方案中，其衍生物包含与SEQIDNO:3的氨基酸序列共有至少90％同一性的肽序列。在药物组合物的一些实施方案中，其衍生物包含与SEQIDNO:3的氨基酸序列共有至少95％同一性的肽序列。在一些实施方案中，提供了用于阻断经由两种或更多种γc-细胞因子家族成员的信号转导的方法。在一些实施方案中，该方法包括将细胞与本文提供的复合肽和/或药物组合物接触。在一些实施方案中，提供了抑制γc-细胞因子结合γc-亚基的方法。在一些实施方案中，该方法包括将细胞的γc-亚基与本文提供的复合肽和/或药物组合物接触。在一些实施方案中，提供了治疗γc-细胞因子介导的疾病的方法。在一些实施方案中，该方法包括向有需要的对象施用本文提供的复合肽和/或药物组合物，其中γc-细胞因子介导的疾病选自：CD4白血病、CD8白血病、LGL白血病、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征(syndrome)、韦格纳肉芽肿病(Wegener’sgranulomatosis)、乳糜泻病、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’sthyroiditis)、类风湿性关节炎、糖尿病、银屑病、多发性硬化症、葡萄膜炎(uvietis)、眼部炎症和移植物抗宿主病(GvHD)。在一些实施方案中，提供了治疗HTLV-1相关的脊髓病(HAM)/热带痉挛性下肢轻瘫(TSP)相关的疾病的方法。在一些实施方案中，该方法包括向有需要的对象施用本文提供的复合肽和/或药物组合物，其中HAM/TSP相关的疾病选自：成人T细胞白血病(ATL)、HTLV相关的脊髓病/热带痉挛性下肢轻瘫(HAM/TSP)和其他与HTLV相关的非肿瘤炎症性疾病(诸如葡萄膜炎(HU)、关节病、肺病、皮炎、外分泌病(exocrinopathy)和肌炎)。在一些实施方案中，提供了治疗炎症性呼吸疾病的方法。在一些实施方案中，该方法包括向有需要的对象施用本文提供的复合肽和/或药物组合物，其中炎症性呼吸疾病选自：哮喘、鼻窦炎、枯草热、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性鼻炎、急性和慢性中耳炎以及肺纤维化。在一些实施方案中，提供了治疗美容病的方法。在一些实施方案中，该方法包括向有需要的对象施用本文提供的复合肽和/或药物组合物，其中美容病选自：痤疮、脱发、晒斑、指甲保养和外表衰老。在一些实施方案中，提供了用于治疗患者中的病况的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的肽缀合物或其衍生物，和药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合，其中肽缀合物或其衍生物调节选自以下的两种或更多种γc-细胞因子的活性：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21，其中肽缀合物包含氨基酸序列P-K-E-F-L-E-R-F-V-H-L-V-Q-M-F-I-H-Q-S-L-S(SEQIDNO:3)。在药物组合物的一些实施方案中，其衍生物包含与SEQIDNO:3的氨基酸序列共有至少90％同一性的肽序列。在药物组合物的一些实施方案中，其衍生物包含与SEQIDNO:3的氨基酸序列共有至少95％同一性的肽序列。在一些实施方案中，提供药物组合物以用于治疗γc-细胞因子介导的疾病，其中γc-细胞因子介导的疾病选自：CD4白血病、CD8白血病、LGL白血病、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征、韦格纳肉芽肿病、乳糜泻病、桥本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.复合肽，其包含至少两个白细胞介素(IL)蛋白γc‑盒D‑螺旋区的氨基酸序列，其中所述复合肽包含氨基酸序列P‑K‑E‑F‑L‑E‑R‑F‑V‑H‑L‑V‑Q‑M‑F‑I‑H‑Q‑S‑L‑S(SEQ ID NO:3)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.09 US 62/239,7611.复合肽，其包含至少两个白细胞介素(IL)蛋白γc-盒D-螺旋区的氨基酸序列，其中所述复合肽包含氨基酸序列P-K-E-F-L-E-R-F-V-H-L-V-Q-M-F-I-H-Q-S-L-S(SEQIDNO:3)。2.如权利要求1所述的复合肽，其中所述复合肽抑制选自以下的两种或更多种γc-细胞因子的活性：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21。3.如权利要求1和2所述的复合肽，其中所述复合肽抑制至少IL-15和IL-21的活性。4.如权利要求1-3所述的复合肽，其还包含信号肽。5.如权利要求1-4所述的复合肽，其中将所述复合肽在所述复合肽的N-末端、C-末端或侧链残基处进一步与一个或更多个另外的部分缀合。6.如权利要求1-5所述的复合肽，其中所述一个或更多个另外的部分选自：牛血清白蛋白(BSA)、白蛋白、钥孔戚血蓝蛋白(KLH)、IgG的Fc区、用作支架的生物蛋白、针对细胞特异性抗原的抗体、受体、配体、金属离子和聚乙二醇(PEG)。7.如权利要求1-6所述的复合肽，其中所述复合肽由与SEQIDNO:3具有至少90％序列同一性的氨基酸序列组成。8.如权利要求1-6所述的复合肽，其中所述复合肽由与SEQIDNO:3具有至少95％序列同一性的氨基酸序列组成。9.药物组合物，其包含：治疗有效量的肽缀合物或其衍生物；和药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合；其中所述肽缀合物或其衍生物调节选自以下的两种或更多种γc-细胞因子的活性：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21；其中所述肽缀合物包含氨基酸序列P-K-E-F-L-E-R-F-V-H-L-V-Q-M-F-I-H-Q-S-L-S(SEQIDNO:3)。10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述肽缀合物或其衍生物抑制选自以下的两种或更多种γc-细胞因子的活性：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21。11.如权利要求9和10所述的药物组合物，其中所述肽缀合物或其衍生物还包含位于其N-末端、C-末端或侧链残基处的另外的缀合物。12.如权利要求9-11所述的药物组合物，其中所述肽缀合物或其衍生物还包含信号肽。13.如权利要求9-12所述的药物组合物，其还包含稳定所述肽缀合物或其衍生物的结构并提高其生物活性的蛋白质，其中所述蛋白质选自：牛血清白蛋白(BSA)、白蛋白、免疫球蛋白G(IgG)的Fc区、用作支架的生物蛋白、聚乙二醇(PEG)及它们的衍生物。14.如权利要求9-13所述的药物组合物，其中所述其衍生物包含与SEQIDNO:3的氨基酸序列共有至少90％同一性的肽序列。15.如权利要求9-13所述的药物组合物，其中所述其衍生物包含与SEQIDNO:3的氨基酸序列共有至少95％同一性的肽序列。16.用于阻断经由两种或更多种γc-细胞因子家族成员的信号转导的方法，其包括将细胞与权利要求1-8所述的复合肽和/或权利要求9-15所述的药物组合物接触。17.抑制γc-细胞因子结合γc-亚基的方法，其包括将细胞的γc-亚基与权利要求1-8所述的复合肽和/或权利要求9-15所述的药物组合物接触。18.治疗γc-细胞因子介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的对象施用权利要求1-8所述的复合肽和/或权利要求9-15所述的药物组合物，其中所述γc-细胞因子介导的疾病选自：CD4-白血病、CD8-白血病、LGL-白血病、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征、韦格纳肉芽肿病、乳糜泻病、桥本氏甲状腺炎、类风湿性关节炎、糖尿病、银屑病、多发性硬化症、葡萄膜炎、眼部炎症和移植物抗宿主病(GvHD)。19.治疗HTLV-1相关的脊髓病(HAM)/热带痉挛性下肢轻瘫(TSP)相关的疾病的方法，所述方法包括向有需要的对象施用权利要求1-8所述的复合肽和/或权利要求9-15所述的药物组合物，其中所述HAM/TSP相关的疾病选自：成人T细胞白血病(ATL)、HTLV相关的脊髓病/热带痉挛性下肢轻瘫(HAM/TSP)和其他与HTLV相关的非肿瘤炎症性疾病诸如葡萄膜炎(HU)、关节病、肺病、皮炎、外分泌病和肌炎。20.治疗炎...

【专利技术属性】
技术研发人员：纳兹利·阿兹米，
申请(专利权)人：比奥尼斯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US