多种实施方案涉及γc‑家族细胞因子，白细胞介素‑2(IL‑2)、白细胞介素‑4(IL‑4)、白细胞介素‑7(IL‑7)、白细胞介素‑9(IL‑9)、白细胞介素‑15(IL‑15)以及白细胞介素‑21(IL‑21)的肽拮抗剂。γc‑细胞因子与重要的人类疾病，例如白血病、自身免疫病、胶原性疾病、糖尿病、皮肤疾病、神经退行性疾病和移植物抗宿主病(GvHD)有关。因此，γc‑细胞因子活性的抑制剂是一种有价值的治疗及化妆品试剂，也是一种有价值的研究工具。传统的抑制γc‑细胞因子活性的方法包括产生针对每单种γc‑细胞因子家族成员/受体亚基的中和抗体。然而，得到的成功非常有限，经常有多种γc‑细胞因子家族成员共同引起疾病状态。组合使用针对每种因子得到的中和抗体是不切实际的，并且增加了不利的免疫反应的风险。本发明专利技术的实施方案通过利用基于与γc‑亚基结合位点一致的肽拮抗剂以抑制γc‑细胞因子活性而克服了这些缺点。
【技术实现步骤摘要】
调节γ-C-细胞因子活性的组合物及方法本申请是申请日2012年1月17日、申请号201280010348.8、专利技术名称为“调节γ-C-细胞因子活性的组合物及方法”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请本申请要求2011年1月18日递交的美国临时申请第61/433,890号、以及2011年8月24日递交的美国临时申请第61/527,049号的优先权，这些申请的所有内容以引用的方式被结合在本文中。
本实施方案涉及γc-家族细胞因子的肽拮抗剂，γc-家族细胞因子是一组哺乳动物细胞因子，主要由上皮、基质和免疫细胞产生，控制着不同系列的淋巴细胞的正常及病理性激活。本实施方案也涉及这些肽在治疗某些人类疾病上的治疗用途。本实施方案还涉及这些肽的药用化妆品应用。本文公开了这些肽的靶疾病、药用化妆品应用，以及给药方法、生产以及商业化的描述。
技术介绍
细胞因子是一组各种不同的可溶性因子，调节多种细胞功能，例如生长、功能分化，以及促进或预防程序性细胞死亡(凋亡性细胞死亡)。细胞因子不同于激素，并非是由分化的腺组织产生，而是可由多种细胞类型，例如上皮、基质或免疫细胞产生。迄今为止已经鉴定出了多于100种细胞因子，被认为是从原始基因池中通过基因复制的方式发展而来(参见Bazan,J.F.1990,Immunol.Today11:350-354)。为支持这一观点，一群细胞因子共有其多亚基受体系统中的一个组分是很常见的。研究最为充分的T细胞中共有的细胞因子亚基为共同的γ亚基(γc-亚基)。γc-亚基由6种已知的细胞因子共有(白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-7(IL-7)、白细胞介素-9(IL-9)、白细胞介素-15(IL-15)和白细胞介素-21(IL-21)，共同称为“γc-细胞因子”或“γc-家族细胞因子”)，在为这些细胞因子传递细胞激活信号上发挥着不可缺少的作用。另外，对于每一种γc-细胞因子，均有一或两种私有的细胞因子-特异性受体亚基，当与γc-亚基复合时，得到全功能的受体。(参见Rochman等人，2009，NatRevImmunol.9：480-90.)γc-家族细胞因子是一组哺乳动物细胞因子，主要由上皮、基质和免疫细胞产生，控制着不同系列的淋巴细胞的正常及病理性激活。在胸腺中T细胞的早期发育中以及它们在外周的稳态中均极为需要这些细胞因子。例如，如果不含γc-亚基，则在小鼠中不会发育出T、B和NK细胞。(参见Sugamura等人，1996，Annu.Rev.Immunol.14:179-205)。与γc-细胞因子相关的病理学最新研究表明，γc-细胞因子的表达调节异常及功能障碍会导致多种人类免疫学及造血疾病。IL-2虽然IL-2曾被认为是一种原型T细胞生长因子，但是缺乏IL-2表达的敲除小鼠的生成显示IL-2对体内常规T细胞的生长或发育并非是关键的。然而，IL-2的过表达会导致T细胞的一个亚类：调节T细胞(T-regs)会优先扩张。(参见Antony等人，2006,J.Immunol.176:5255-65.)T-regs抑制了其他细胞的免疫反应，从而起到维持外周耐受的作用(在Sakaguchi等人，2008，Cell133:775-87中综述过)。研究认为外周耐受的破坏引起了人类中的自身免疫病。因此，T-regs的免疫抑制功能被认为可以预防自身免疫病的发生(参见Sakaguchi等人，2008，Cell133:775-87)。T-regs也与癌症有关，其中实体瘤和血液恶性肿瘤与T-regs的升高的值有关(参见DeRezende等人，2010，Arch.Immunol.Ther.Exp.58:179-190)。IL-4在T辅助细胞分化成Th2(T辅助细胞2型)亚类中IL-4是非丰余的抑制细胞因子，可以促进早熟的B细胞分化成产生IgE的浆细胞。在变应性哮喘中IgE的水平升高。因此，IL-4与变应性哮喘的发展有关。可采用靶向于IL-4的抗体治疗或甚至预防变应性哮喘的发作。(参见LeBuanec等人，2007，Vaccine25:7206-16.)IL-7IL-7对于B细胞发育及胸腺中T细胞的早期发育是必不可少的。在小鼠中，IL-7的表达异常引起了T细胞相关的白血病。(参见Fisher等人，1993，Leukemia2:S66-68.)然而在人类中，IL-7的误调节似乎不会引起T细胞相关的白血病。在人类中，单独或与另一种γc-细胞因子家族成员IL-15协同上调IL-7与大颗粒淋巴细胞(LGL)白血病有关。IL-9与其他γc-细胞因子家族成员相比，IL-9的作用人体相当不典型。缺少IL-9基因的小鼠看上去很正常，并且在淋巴和造血隔室中的细胞中也不缺少任何亚类。然而近期研究显示，IL-9在生成Th17(由白细胞介素-17诱导的T辅助)细胞中发挥体内作用(参见Littman等人，2010，Cell140(6):845-58；以及Nowak等人，2009，J.Exp.Med.206:1653-60)。IL-15IL-15在NK细胞、NK-T细胞、上皮内淋巴细胞(IELs)的一些亚类、γδ-细胞，以及记忆-表型CD8T-细胞的发育过程中非常关键(参见Waldmann,2007,J.Clin.Immunol.27:1-18；和Tagaya等人，1996,EMBOJ.15:4928-39.)。在小鼠中IL-15的过表达导致发育出NKT-细胞和CD8细胞型T细胞白血病(参见Fehniger等人，2001,J.Exp.Med.193:219-31；Sato等人，2011Bloodinpress)。这些实验上诱导的白血病看上去与人类LGL(大颗粒淋巴细胞)白血病相似，因为在这两者中白血病细胞均表达CD8抗原。同样怀疑IL-15-介导的自分泌机制可能与CD4T淋巴细胞的白血病转化有关。(参见Azimi等人，1998,Proc.Natl.Acad.Sci.95:2452-7；Azimi等人，1999,J.Immunol.163:4064-72；Azimi等人，2000,AIDSRes.Hum.Retroviruses16:1717-22；以及Azimi等人，2001,Proc.Natl.Acad.Sci.98:14559-64)。例如，引起人类中成人T细胞白血病的CD4-向性HTLV-I通过生成IL-15和IL-15Rα而诱导病毒转化的T细胞的自分泌生长(Azimi等人，1998,Proc.Natl.Acad.Sci.95:2452-7)。除白血病转化外，近期的研究暗示了IL-15在脂泻病(CD)，一种自身免疫病的病理性发展中起作用。已知IL-15会通过诱导细胞溶解酶(即，粒酶和穿孔素)以及干扰素-γ的表达而刺激NK、CD8和小肠上皮内淋巴细胞(IEL)分化成淋巴因子激活的杀伤(LAK)细胞。脂泻病(本文中以CD表示)是一种免疫介导的肠病，在表达特异性的HLA-DQ等位基因的个体中由食用含谷蛋白的食物而引起。在西方人群中该病的发病率为1％。目前对CD唯一的治疗是从患者的饮食中彻底除去谷蛋白。CD的病理学主要是由对肠粘膜的大面积损坏而造成，这是由激活的CD8T细胞渗透到小肠固有层而引起的。这些CD8T本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种被分离或纯化的肽，包括氨基酸序列D/E‑F‑L‑E/Q/N‑S/R‑X‑I/K‑X‑L/I‑X‑Q(SEQ ID NO:2)，其中X表示任意氨基酸，其中所述肽能够抑制选自由IL‑2、IL‑4、IL‑7、IL‑9、IL‑15或IL‑21组成的组的一种或多种γc‑细胞因子的活性。
【技术特征摘要】
2011.01.18 US 61/433,890;2011.08.24 US 61/527,0491.一种被分离或纯化的肽，包括氨基酸序列D/E-F-L-E/Q/N-S/R-X-I/K-X-L/I-X-Q(SEQIDNO:2)，其中X表示任意氨基酸，其中所述肽能够抑制选自由IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15或IL-21组成的组的一种或多种γc-细胞因子的活性。2.根据权利要求1所述的被分离或纯化的肽，其特征在于，所述肽包括氨基酸序列I-K-E-F-L-Q-R-F-I-H-I-V-Q-S-I-I-N-T-S(SEQIDNO:1)(BNZ-γ)。3.根据权利要求1或2所述的被分离或纯化的肽，其特征在于，所述肽抑制IL-15和IL-9的活性。4.一种定制肽衍生物，包括将人源IL-15、IL-2、IL-21、IL-4、IL-9和IL-7γc-盒基序中的两种或多种的氨基酸序列结合起来的人工复合肽。5.根据权利要求4所述的定制肽衍生物，其特征在于，所述定制肽衍生物抑制γc-细胞因子中的一个、所有或选择的成员的功能。6.一种通过一种或多种γc-细胞因子家族成员阻断信号传递的方法，包括将细胞与权利要求1-5中任一项的被分离或纯化的肽接触。7.一种抑制γc-细胞因子与γc-亚基结合的方法，包括将γc-亚基与权利要求1-5中任一项的被分离或纯化的肽接触。8.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1-5中任一项的被分离或纯化的肽，或其衍生物，以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。9.权利要求1-5中任一项所述的被分离或纯化的肽、或其衍生物、或权利要求8的药物组合物用于制备用于改善或治疗γc-细胞因子介导的疾病的药物的用途。10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述γc-细胞因子介导的疾病选自由如下组成的组：CD4-白血病、CD8-白血病、LGL-白血病、系统性红斑狼疮、干燥综合症、韦格纳肉芽肿痛、脂泻病、桥本甲状腺炎、类风湿性关节炎、炎症性肠病、糖尿病、牛皮癣、多发...
【专利技术属性】
技术研发人员：Y·塔加亚，N·阿齐米，
申请(专利权)人：比奥尼斯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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