白细胞介素-23受体的肽抑制剂以及其治疗炎症性疾病的用途制造技术

本发明专利技术提供白细胞介素‑23受体的新型肽抑制剂和相关的组合物以及使用这些肽抑制剂来治疗或预防各种疾病和病症，包括炎症性肠病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】白细胞介素-23受体的肽抑制剂以及其治疗炎症性疾病的用途相关申请的交叉引用本申请要求2015年7月15日提交的美国申请第14/800,627号的优先权并且是其部分继续申请，并且还要求2015年7月15日提交的国际专利申请PCT/US2015/040658、2015年12月8日提交的美国临时申请第62/264,820号以及2016年1月20日提交的美国临时申请第62/281,123号的优先权，所有这些通过引用整体并入本文。序列表本申请包含已经以ASCII格式电子提交的序列表，并且将其通过引用整体并入本文。在2016年7月15日创建的所述ASCII拷贝被命名为PRTH-002-03WO_SL.txt并且大小为504KB。专利
本专利技术涉及白细胞介素-23受体的新型肽抑制剂，以及其治疗或预防多种疾病和病症的用途，所述疾病和病症包括炎症性肠病、克罗恩病和银屑病。背景白细胞介素-23(IL-23)细胞因子已被认为在诸如多发性硬化、哮喘、类风湿性关节炎、银屑病和炎症性肠病(IBD)，例如，溃疡性结肠炎和克罗恩病的自身免疫性炎症及相关疾病和病症的发病机理中发挥决定性作用。在IBD的急性和慢性小鼠模型中的研究揭示了IL-23R和下游效应细胞因子在疾病发病机理中的重要作用。IL-23R在多种适应性免疫细胞和固有免疫细胞上表达，所述细胞包括Th17细胞、γδT细胞、自然杀伤(NK)细胞、树突细胞、巨噬细胞和固有淋巴细胞，这些细胞在肠中大量存在。在肠粘膜表面，发现IL-23R的基因表达和蛋白水平在IBD患者中升高。认为IL-23通过促进产生IL-6、IL-17和肿瘤坏死因子(TNF)的致病性CD4+T细胞群体的发展来介导该作用。产生的IL-23在肠中富集，认为，其通过对辅助性T细胞1(Th1)和Th17相关细胞因子的作用，以及抑制肠中的调节性T细胞应答(其利于炎症)，通过T细胞依赖性和T细胞非依赖性的肠炎通路在调节耐受性和免疫性之间的平衡中发挥关键作用。此外，IL-23受体(IL-23R)的多态性与对IBD的易感性相关，进一步确立了IL-23通路在肠稳态中的关键作用。已表明银屑病(影响约2％-3％的总人口的慢性皮肤病)由体内的T细胞炎症性应答机制来介导。IL-23是数种白细胞介素之一，被认为是银屑病的发病机理的关键角色，据称其经由诱导白细胞介素-17、调节记忆T细胞，以及活化巨噬细胞来维持慢性自身免疫性炎症。已表明IL-23和IL-23R的表达在患有银屑病的患者组织中增加，并且中和IL-23的抗体显示银屑病的动物模型中银屑病发展的IL-23依赖性抑制。IL-23是由独特的p19亚基和IL-12的p40亚基组成的异二聚体，其是参与产干扰素-γ(IFN-γ)的辅助性T细胞1(TH1)的发展的细胞因子。尽管IL-23和IL-12均含有p40亚基，但是它们具有不同的表型特性。例如，IL-12缺陷型动物易患炎症性自身免疫性疾病，而IL-23缺陷型动物具有抗性，据推测是因为IL-23缺陷型动物的CNS中产IL-6、IL-17和TNF的CD4+T细胞数减少。IL-23与IL-23R结合，所述IL-23R是由IL-12Rβ1和IL-23R亚基组成的异二聚体受体。IL-23与IL-23R的结合激活Jak-stat信号转导分子Jak2、Tyk2以及Stat1、Stat3、Stat4和Stat5，尽管Stat4的激活实质上较弱，并且在对IL-23应答时，相比于IL-12，形成不同的DNA结合Stat复合物。IL-23R与Jak2组成性地结合，并且以配体依赖的方式与Stat3结合。相比于主要作用于初始CD4(+)T细胞的IL-12，IL-23优先作用于记忆性CD4(+)T细胞。在鉴定抑制IL-23通路的治疗性部分，用于治疗IL-23相关的疾病和病症方面已做出了努力。已鉴定了与IL-23或IL-23R结合的大量抗体，包括已被批准用于治疗银屑病的优特克单抗(ustekinumab)(结合IL-23的人源化抗体)。最近，已经鉴定了与IL-23R结合并抑制IL-23与IL-23R结合的多肽抑制剂(参见，例如，美国专利申请公开第US2013/0029907号)。用优特克单抗和布雷奴单抗(briakinumab)(其靶向常见的p40亚基)以及tildrakizumab、guselkumab、MEDI2070和BI-655066(其靶向IL-23的独特p19亚基)进行的克罗恩病或银屑病的临床试验突出了IL-23信号转导的阻断在治疗人炎症性疾病中的潜能。虽然这些发现是有前景的，但是关于鉴定优先靶向肠中的IL-23通路的稳定且选择性药剂仍具有挑战性，所述药剂可以用于治疗肠炎，如肠病，包括克罗恩病、溃疡性结肠炎和相关病症。清楚地是，本领域仍然需要靶向IL-23通路的新疗法，其可以用来治疗和预防IL-23相关的疾病，包括与肠道中的自身免疫性炎症相关的疾病。此外，特异性靶向来自肠腔侧的IL-23R的化合物和方法可以为患有局部肠组织炎症的IBD患者提供治疗益处。本专利技术通过提供结合IL-23R以抑制IL-23的结合和信号转导并适于口服施用的新型肽抑制剂来解决这些需求。专利技术概述本专利技术尤其提供IL-23R的新型肽抑制剂以及相关的使用方法。在第一方面，本专利技术提供白细胞介素-23受体的肽抑制剂或者其药学可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽抑制剂包含式(Xa)的氨基酸序列：X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20(Xa)，其中：X1、X2和X3为任意氨基酸或者不存在；X4为能够与X9形成键的任意氨基酸或者化学部分；X5、X6、X7和X8为任意氨基酸；X9为能够与X4形成键的任意氨基酸或者化学部分；X10、X11、X12、X13、X14和X15为任意氨基酸；以及X16、X17、X18、X19和X20为任意氨基酸或者不存在；其中所述肽抑制剂经由X4和X9之间的键环化，并且其中所述肽抑制剂抑制白细胞介素-23(IL-23)与IL-23受体的结合。在Xa的某些实施方案中：X1不存在；X2不存在；X3不存在；X4为Cys、Abu或Pen；X5为Ala、α-MeOrn、α-MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N-MeGln、N-MeArg、Orn、Gln、Arg、Ser或Thr；X6为Asp或Thr；X7为Trp或6-氯-Trp；X8为Glu、Gln或Val；X9为Cys、Abu或Pen；X10为2-Nal、Phe类似物、Tyr或Tyr类似物；X11为1-Nal、2-Nal、Phe(3，4-二甲氧基)、5-羟基Trp、Phe(3，4-Cl2)、Trp或Tyr(3-tBu)；X12为3-Pal、Acpc、Acbc、Acvc、Achc、Agp、Aib、α-二乙基Gly、α-MeLys、α-MeLys(Ac)、α-MeLeu、α-MeOrn、α-MeSer、α-MeVal、Cav、Cha、Cit、Cpa、D-Asn、Glu、His、hLeu、hArg、Lys、Leu、Octgly、Orn、4-氨基-4-羧基-哌啶、Arg、Ser、Thr或THP；X13本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.白细胞介素‑23受体的肽抑制剂或者其药学可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽抑制剂包含式(Xa)的氨基酸序列：X1‑X2‑X3‑X4‑X5‑X6‑X7‑X8‑X9‑X10‑X11‑X12‑X13‑X14‑X15‑X16‑X17‑X18‑X19‑X20(Xa)其中X1为任意氨基酸或者不存在；X2为任意氨基酸或者不存在；X3为任意氨基酸或者不存在；X4为能够与X9形成键的任意氨基酸或者化学部分；X5为任意氨基酸；X6为任意氨基酸；X7为任意氨基酸；X8为任意氨基酸；X9为能够与X4形成键的任意氨基酸或者化学部分；X10为任意氨基酸；X11为任意氨基酸；X12为任意氨基酸；X13为任意氨基酸；X14为任意氨基酸；X15为任意氨基酸，X16为任意氨基酸或者不存在；X17为任意氨基酸或者不存在；X18为任意氨基酸或者不存在；X19为任意氨基酸或者不存在；以及X20为任意氨基酸或者不存在，其中所述肽抑制剂经由X4和X9之间的键环化，并且其中所述肽抑制剂抑制白细胞介素‑23(IL‑23)与IL‑23受体的结合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.15 US PCT/US15/40658;2015.07.15 US 14/800,1.白细胞介素-23受体的肽抑制剂或者其药学可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽抑制剂包含式(Xa)的氨基酸序列：X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20(Xa)其中X1为任意氨基酸或者不存在；X2为任意氨基酸或者不存在；X3为任意氨基酸或者不存在；X4为能够与X9形成键的任意氨基酸或者化学部分；X5为任意氨基酸；X6为任意氨基酸；X7为任意氨基酸；X8为任意氨基酸；X9为能够与X4形成键的任意氨基酸或者化学部分；X10为任意氨基酸；X11为任意氨基酸；X12为任意氨基酸；X13为任意氨基酸；X14为任意氨基酸；X15为任意氨基酸，X16为任意氨基酸或者不存在；X17为任意氨基酸或者不存在；X18为任意氨基酸或者不存在；X19为任意氨基酸或者不存在；以及X20为任意氨基酸或者不存在，其中所述肽抑制剂经由X4和X9之间的键环化，并且其中所述肽抑制剂抑制白细胞介素-23(IL-23)与IL-23受体的结合。2.如权利要求1所述的肽抑制剂，其中X4和X9之间的键为二硫键、硫醚键、内酰胺键、三唑环、硒醚键、二硒键或烯烃键。3.如权利要求1所述的肽抑制剂，其中X4为Cys，X9为Cys，并且所述键为二硫键。4.如权利要求1所述的肽抑制剂，其中X4为Pen，X9为Pen，并且所述键为二硫键。5.如权利要求1所述的肽抑制剂，其中所述肽抑制剂包含SEQIDNO：365-370、857-1029中任一个的氨基酸序列。6.如权利要求1所述的肽抑制剂，其中所述肽抑制剂包含式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(Vf)、(Vg)和(Vh)中任一个所示的氨基酸序列。7.如权利要求1所述的肽抑制剂，其中所述肽抑制剂包含下述氨基酸序列中的任一个：[Palm]-[异Glu]-[PEG4]-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-NNNH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(PEG4-异Glu-Palm)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-QTWQ-[Pen]-Phe(4-CONH2)-[2-Nal]-[α-MeLys(Ac)]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；[辛基]-[异Glu]-[PEG4]-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；[辛基]-[PEG4]-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；[Palm]-[PEG4]-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(PEG4-辛基)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(PEG4-Palm)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)-(PEG4-Palm)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]NN-NH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)-(PEG4-月桂基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-QTWQ-[Pen]-Phe(4-CONH2)-[2-Nal]-[α-MeLys(PEG4-Palm)-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-QTWQ-[Pen]-Phe(4-CONH2)-[2-Nal]-[α-MeLys(PEG4-月桂基)]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)-(PEG4-异Glu-Palm)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)-(PEG4-异Glu-月桂基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-QTWQ-[Pen]-Phe(4-CONH2)-[2-Nal]-[α-MeLys(PEG4-异Glu-Palm)]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-QTWQ-[Pen]-Phe(4-CONH2)-[2-Nal]-[α-MeLys(PEG4-异Glu-月桂基)]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-QTWQ-[Pen]-Phe(4-CONH2)-[2-Nal]-[α-MeLys(IVA)]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-QTWQ-[Pen]-Phe(4-CONH2)-[2-Nal]-[α-MeLys(生物素)]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-QTWQ-[Pen]-Phe(4-CONH2)-[2-Nal]-[α-MeLys(辛基)]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-[Lys(IVA)]-TWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-[Lys(IVA)]-N-NH2；Ac-[Pen]-[Lys(生物素)]-TWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-[Lys(生物素)]-N-NH2；Ac-[Pen]-[Lys(辛基)]-TWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-[Lys(辛基)]-N-NH2；Ac-[Pen]-[Lys(Palm)]-TWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]--[Aib]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-Lys(Palm)]-N-NH2；Ac-[Pen]-[Lys(PEG8)]-TWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-[Lys(PEG8)]-N-NH2；Ac-[Pen]-K(Peg11-Palm)TWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]--[Aib]-[Lys(Ac)]-[Lys(Peg11-palm)]-N-NH2；Ac-[Pen]-[Cit]-TW-[Cit]-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]--[Aib]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-[Lys(Ac)]-TW-[Cit]-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-NT-[Phe(3，4-OCH3)2]-Q-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-NT-[Phe(2，4-CH3)2]-Q-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-NT-[Phe(3-CH3)]-Q-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-NT-[Phe(4-CH3)]-Q-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac[(D)Arg]-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-N-[βAla]-NH2；Ac-[(D)Tyr]-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-N-[βAla]-NH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-QN-NH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-[Lys(Ac)]-N-NH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-N-[Lys(Ac)]-NH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-QQ-NH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-Q-[βAla]-NH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-N-[Cit]-NH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-[Cit]-NNH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-[Cit]-Q-NH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-[Cit]-[Lys(Ac)]-NH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-[Lys(Ac)]-[Cit]-NH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-QN-[βAla]-NH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-E-[Cit]-Q-NH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Cit]-N-[Cit]-NH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Cit]-Q-[Cit]-NH2；Ac-[Pen]-[Cit]-TWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-QNN-NH2；Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-ENQ-NH2；Ac-[Pen]-GPWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-PGWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-NTWN-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-NSWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-N-[Aib]-WQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-NTW-[Aib]-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]N-[Aib]-NH2；Ac-[Pen]-QTW-[Lys(Ac)]-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-NN-NH2；Ac-[Pen]-[Lys(Ac)]-TWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]--[Aib]-[Lys(Ac)...

【专利技术属性】
技术研发人员：格雷戈里·伯恩，程晓力，布莱恩·特洛伊·弗莱德里克，张婕，迪奈施·V·帕特尔，刘永鸿，艾少克·伯翰德瑞，
申请(专利权)人：领导医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US