白细胞介素2用于治疗食物过敏制造技术

本发明专利技术涉及使用IL‑2治疗食物过敏，或者通过诱导对食物过敏原的非特异性耐受，或者在脱敏疗法中与食物过敏原相结合使用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及食物过敏的治疗。专利技术背景食物过敏是一个日益严重的健康问题，在过去的二十年里急剧增加。超过1200万美国人患有食物过敏。食物过敏的发病率在年轻人中最高并且随着年龄的增长而降低。由食物过敏引起的过敏反应可以从轻微的反应，如皮炎、胃肠道和呼吸窘迫，到严重的反应，如过敏性反应，包括双相过敏性反应和血管舒张。过敏性反应是一种威胁生命的全身性病症，引起气管收缩，阻止呼吸以及过敏性休克。花生和树坚果导致了大多数威胁生命和致命的反应。食物诱导的过敏反应是免疫途径造成的，包括通过食物特异性IgE抗体激活效应细胞，细胞介导的(非IgE介导的)反应导致亚急性或慢性炎症，或这些途径的组合。一些探究食物过敏发病机制的研究向调节性T淋巴细胞(Treg)在发展对食物过敏原的正常耐受和奶过敏的自发消散中的功能性作用(KarlssonMR，RugtveitJ，brandtzaegP.JExpMed199(12)，1679-1688(2004)，SlettenGB，HalvorsenR，EgaasE，HalstensenTS.Internationalarchivesofallergyandimmunology142(3)，190-198(2007))。口服免疫耐受的确依赖于诱导过敏原-特异性Treg细胞，其阻断过敏原-特异性IgE的产生。在食物过敏的患者中，口服免疫疗法已被报道与各种免疫指标的变化有关，包括IgG4和IgA水平增加，嗜碱粒细胞和肥大细胞反应性降低；以及Treg细胞和效应性T细胞数量的变化。奶过敏的受试者中奶特异性Treg的发展最终导致耐受，表明Treg可能是奶过敏的结果的驱动力((Shreffler，等.J.AllergyClin.Immunol.，123(2009)，43-52页)。目前没有治疗食物过敏的可商购的疗法。目前的医护标准是严格回避引起麻烦的过敏原和立即获得救援药物，如肾上腺素和抗组胺药。的确，绝大多数过敏患者是使用例如，阻止肥大细胞脱颗粒，具有一般抗炎活性和/或逆转支气管收缩或血管舒张的药物进行对症用药治疗。然而，对症用药无法针对过敏性疾病的机制，往往只有短期的活性。对针对食物过敏进行有效的长期治疗和保护存在需求。专利技术概述：本文中描述了一种在受试者中治疗食物过敏的方法，该方法包括给受试者服用白细胞介素-2(IL-2)。本专利技术涉及使用IL-2治疗食物过敏，或者通过诱导对食物过敏原的非特异性耐受，或者在脱敏疗法中与食物过敏原相结合使用。IL-2有利地以有效激活Treg而基本上不激活Teff的剂量给药。其结果是受试者中Treg/Teff平衡显著增加，而对其免疫活性无影响。根据特定的方面，IL-2可能会反复给药，例如在持续约1个月到约一年的循环周期期间，这一循环周期可能每两或三年重复一次，藉以使受试者变得对过敏原耐受。IL-2特别可用于降低过敏反应或危象的风险或严重程度。根据另一个方面，IL-2可与食物过敏原联合给药，食物过敏原剂量为适于使受试者对所述食物过敏原脱敏。白细胞介素-2(IL-2)可通过任何方便的途径给药，包括口服，口颊，舌下，皮下，鼻内，或直肠内途径。在一个优选的实施方案中，IL-2以0.5到50MIU/天，1到40MIU/天，优选为3到30MIU/天，更优选5到10MIU/天的剂量口服给药。附图说明图1：评分标准过敏性腹泻通过0到3的粪便形状的严重程度得分进行评价：0分，固态；1分，条索状；3分，浆状；3分，水状以及皮毛皱乱的外形(0，1，2分)。图2：使用低剂量IL-2进行预防性治疗避免了过敏性腹泻和体温降低。先使用低剂量IL-2或PBS对小鼠进行腹腔内给药治疗5天，而后使用OVA/Alum致敏并口服OVA以诱导食物过敏。对照(NS)是未治疗且未致敏的小鼠。通过(A)临床得分和(B)体温改变对食物过敏进行评估。图3：OVA-特异的免疫反应。在OVA激发后，从派伊尔斑(A)或肠系膜淋巴结(B)中分离IL-2治疗或未治疗的小鼠的细胞，并在IL-4(A)和IFNg(B)特异的酶联免疫斑点试验中使用OVA再刺激24小时。所示为每只小鼠(n＝5至8每组)的数据和平均值±SEM值(横线)。图4：Treg缺失消除了低剂量IL-2的治疗效果。使用低剂量IL-2或PBS对小鼠进行治疗，并注射PC61mAb，其能诱导表达CD25的Treg的缺失。然后如前所述使用OVA致敏小鼠并口服OVA激发以诱导食物过敏。第5次激发后1小时检测过敏症状(A)和体温变化(B)。所示为每只小鼠(n＝8至10每组)的数据和中位数(横线)。图5：低剂量IL-2的预防性和治疗性给药诱导针对食物过敏的长期免疫保护。在过敏诱导阶段之前([S-I])或之后([I-C])，使用低剂量IL-2或PBS(S)对OVA致敏的小鼠进行腹腔内注射治疗5天。对照(S)为未治疗的致敏小鼠。使用50mgOVA激发后(B)或使用10mOVA灌胃几次后(C)1小时通过临床得分和体温变化对食物过敏进行评估。图6：低剂量口服IL-2治疗通过口服(PO)途径用低剂量IL-2对小鼠进行治疗5天。而后如前所述使用OVA致敏小鼠并口服OVA进行激发以诱导食物过敏。第5次激发后1小时检测过敏症状(A)和体温变化(B)。所示为每只小鼠(r＝5每组)的数据和中位数(横线)。图7：低剂量IL2对花生-特异性食物过敏的临床表现提供保护。使用低剂量IL2(IL-2；50,000IU/注射)或PBS(S)对小鼠进行治疗5天，而后使用500μg在氢氧化铝凝胶中的花生提取蛋白(PE)致敏两次而后通过口服PE给药激发6次(20mg/激发)。在对照中，包括非致敏小鼠(初始)并使用PE对其进行激发。所示为激发后下一个小时中测量的体温变化和临床得分。每个点代表每只小鼠的个体值并且显示了组平均值(n＝10每组；**P＜0.01，曼-惠特尼T检验)。专利技术详述：定义“食物过敏”是对食物的不良反应，由对从食物中摄取的物质的免疫反应引起。换言之，食物过敏是一种过敏，其中过敏原为食物成分。尤其是，食物蛋白，食物蛋白片段或食物蛋白部分可作为食物过敏的过敏原。食物过敏应当区别于非免疫介导的对食物的不良反应，例如食物不耐受，药理学反应和毒素-介导的反应。本文中所用的“过敏原”指能够在受试者中诱发免疫反应，尤其是产生针对该分子的抗体，通常是免疫球蛋白E(IgE)的分子或分子的组合。产生IgE的免疫反应可以被称为I型超敏反应。待治疗的“受试者”可能为动物例如哺乳动物。优选地，待治疗的受试者是人。该受试者可以是婴儿，儿童，成年人或老人。术语“治疗”是指过敏中的任何好转。它包括缓解至少一种症状，或降低过敏反应或危象的风险、发生率或严重程度。在特定的实施方案中，它包括使受试者脱敏，获得对特定食物过敏原的长期特异性耐受。食物过敏症状通常在食用引起麻烦的食物后几分钟到两小时之内发生。最常见的食物过敏危象包括单独或联合的以下任何体征或症状：·嘴中刺麻或瘙痒·荨麻疹、瘙痒或湿疹·嘴唇、脸部、舌头和喉咙或身体的其它部位肿胀·哮喘、鼻塞或呼吸困难·腹痛、腹泻、恶心或呕吐·眩晕、头晕或晕厥在一些人中，食物过敏可以引起严重的过敏反应，称为过敏性反应。其可导致威胁生命的体征和症状，包括：·气道收缩和紧缩·喉本文档来自技高网...

【技术保护点】
白细胞介素‑2(IL‑2)，其用于在受试者中治疗食物过敏。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.11 EP 14305348.61.白细胞介素-2(IL-2)，其用于在受试者中治疗食物过敏。2.权利要求1所述的用于治疗食物过敏的IL-2，其中IL-2要以有效活化Treg而基本不活化Teff的剂量被给药到人类受试者。3.权利要求1或2任一项所述的用于治疗食物过敏的IL-2，其中所述受试者患有的食物过敏可以选自花生过敏，奶过敏，坚果过敏，谷物过敏，水果过敏，大蒜过敏，燕麦过敏，贝类过敏，大豆过敏，小麦过敏(尤其是麸质过敏)，鸡蛋过敏，芝麻过敏，橄榄油过敏，奶酪过敏，甲壳类过敏，和鱼过敏。4.权利要求1到3任一项所述的用于治疗食物过敏的IL-2，其中其中IL-2要反复给药。5.权利要求1到4任一项所述的用于治疗食物过敏的白细胞介素-2(IL-2)，其中IL-2要在一个周期中给药，所述周期...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫·克拉茨曼，贝特朗·贝利耶，
申请(专利权)人：巴黎第六大学，公共事业救济局巴黎医院，法国国家科学研究中心，
类型：发明
国别省市：法国;FR