白细胞介素36α在制备治疗、诊断或预防脓毒症药物中的用途制造技术

本发明专利技术提供了白细胞介素36α在制备治疗、诊断或预防脓毒症药物中的应用，在脓毒血症复杂调控网络中寻找到新的治疗、诊断、预防靶点，对脓毒症的防治带来新的突破。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药生物
，特别涉及IL-36α新的药物用途。
技术介绍
脓毒血症(Sepsis)是由感染引起的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，是创伤、烧伤、休克、感染等临床急危重患者的严重并发症之一，是院内感染的主要致死原因。脓毒血症通常由细菌感染引起，也可有真菌、寄生虫感染引起。脓毒血症的病程进展主要为四个部分：一般感染，全身炎症反应综合征，脓毒血症，重症脓毒血症；如得不到及时有效的控制则可能会进入休克，器官衰竭，甚至是死亡。由于脓毒症来势凶猛，病情进展迅速，进一步引发多器官功能衰竭，病死率高，给临床救治工作带来极大困难，国际卫生组织为了提高社会各界对脓毒血症的关注和了解，将每年的9月13号设为世界败血症。脓毒血症发生机制十分复杂，与感染、炎症、免疫、凝血及组织损害等一系列生理病理过程均有相关联系。感染释放的炎症因子通过神经-内分泌免疫调节系统涉及了全身多种细胞和多个系统，形成了了庞大复杂的网络，级联效应放大，彼此相互制约，因此临床诊治十分困难。目前的治疗方法是给予有效的抗菌治疗，并结合对各脏器系统改变的综合治疗，但效果不佳，死亡率仍然很高。据统计，全球每年有1800万人发病，人们的普遍认知会觉得癌症或艾滋病很恐怖，但殊不知败血症每年导致的死亡超过了前列腺癌、肺癌与HIV/AIDS数量的总和。在美国，脓毒症患者死亡率占住院患者的17％。在我国ICU，重症脓毒血症的发生率是8.68％，死亡率高达44.7％。脓毒血症起病急，病程危重，死亡率很高，且治疗费用较高，医疗资源消耗大，对人类健康造成巨大威胁，严重影响患者和家人的生活质量。如果患者未正确诊断和接受有效的抗生素治疗，死亡风险将逐步上升，每推迟一小时，死亡率增加7.6％。因此可见，寻找快速诊断、有效治疗的新靶点对提高病人的生存率具有十分重要的意义。空格白细胞介素是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子，由于最初是由白细胞产生又在白细胞间发挥作用，所以由此得名，现仍一直沿用。白细胞介素英文为interleukin，缩写为IL。在对免疫应答的研究过程中，在丝裂原刺激的细胞培养上清中发现了许多具有生物活性的分子，研究者各以自己测得的活性进行命名，十几年报道了近百种因子。后来借助分子生物学技术进行比较研究发现，以往许多以生物活性命名的因子实际上是具有多效性的同一物质。为了避免命名的混乱，1979年第二届国际淋巴因子专题会议将免疫应答过程中白细胞间相互作用的细胞因子统一命名为白细胞介素，在名称后加阿拉伯数字编号以示区别，例如IL-1、IL-2……，新确定的因子依次命名。白细胞介素是非常重要的细胞因子家族，截止目前已发现的家族已达38个；它们在免疫细胞的成熟、活化、增殖和免疫调节等一系列过程中均发挥作用，此外它们还参与机体的多种生理及病理反应。IL-1又称淋巴细胞刺激因子，细胞来源：主要由活化的单核-巨噬细胞产生。存在形式：IL-1α和IL-1β。主要生物学功能(1)局部低浓度-免疫调节：协同刺激APC和T细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体。(2)大量产生-内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶病质。IL-2又称T细胞生长因子，TCGF。细胞来源：主要由T细胞产生。作用方式：以自分泌和旁分泌方式发挥效应。主要生物学功能(1)活化T细胞，促进细胞因子产生；(2)刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生细胞因子，诱导LAK细胞产生；(3)促进B细胞增殖和分泌抗体；(4)激活巨噬细胞。IL-4细胞来源：主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜碱性、粒细胞产生。主要功能(1)促B细胞增殖、分化；(2)诱导IgG1和IgE产生；(3)促进Th0细胞向Th2细胞分化；(4)抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子；(5)协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。IL-6抗人白细胞介素，细胞来源主要由单核巨噬细胞、Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。主要功能：(1)刺激活化B细胞增殖，分泌抗体；(2)刺激T细胞增殖及CTL活化；(3)刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；(4)促进血细胞发育。IL-10细胞来源主要是Th2细胞和单核巨噬细胞产生。主要功能：(1)抑制前炎症细胞因子产生。(2)抑制MHC-II类分子和B-7分子的表达等细胞因子。(3)抑制T细胞合成IL-2、IFN-γ。(4)可促进B细胞分化增殖。IL-12细胞来源：主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。主要功能：(1)激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-γ(2)促进Th0向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN-γ。(3)增强CD8+CTL细胞杀伤活性；(4)可协同IL-2诱生LAK细胞；(5)抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。白细胞介素36α(Interleukin-36α，IL-36α)是自2000年以来新发现的IL-1细胞因子家族的新成员，同时被发现的还有IL-36β，IL-36γ，统称为IL-36。IL-36主要包含：IL-36α(IL-1F6)，IL-36β(IL-1F8)，IL-36γ(IL-1F9)，IL-36Ra受体拮抗物，IL-37，还有由IL-36R和IL-1RAcP组成的受体二聚体。IL-36α可由单核细胞，T淋巴细胞，角质细胞等多种细胞产生，主要分布在皮肤、肺脏、关节、肠道、肾脏和大脑中。IL-36α主要通过与其相应受体结合后激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和核因子B(NF-κB)信号转导途径在固有免疫和适应性免疫中发挥着重要作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于在脓毒血症复杂调控网络中，寻找到新的治疗、诊断、预防靶点，对脓毒症的防治带来新的突破。本专利技术的目的是通过以下措施实现的：白细胞介素36α(Interleukin-36α，IL-36α)在制备治疗、诊断或预防脓毒症药物中的应用。白细胞介素36α(Interleukin-36α，IL-36α)在制备调节巨噬细胞功能药物中的应用。白细胞介素36α(Interleukin-36α，IL-36α)在制备治疗、诊断或预防脓毒症药物中的应用，剂量为1-1000μg/kg体重。本专利技术提供了白细胞介素36α(IL-36α)在脓毒血症的治疗、诊断、预防中的应用，给予外源性的IL-36α能够对脓毒症有显著治疗作用，可显著提高其生存率。本专利技术发现给予外源性的IL-36α蛋白，可以显著提高机体清除细菌的能力，并使肝肺肾等多器官炎症损伤程度减轻。附图说明图1：动物脓毒血症模型中IL-36α，IL-36β，IL-36γ检测实验：图2：生存率检测实验图3：脓毒血症动物模型的细菌载量实验：A图为24小时，B图为48小时图4：各器官损伤的病理学检测图5：IL-36α对小鼠巨噬细胞的吞噬杀菌功能的影响图6：CLP建模过程图具体实施方式以下所述是本专利技术的优选实施例，但本专利技术并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。实施例1脓毒症动物模型的建立(盲肠结扎穿刺术Cecal ligation andpuncture，CLP)实验动物：实验所用小鼠为雄性，体重为18-22g，约6-8周龄。饲养在重庆医科大学实验动物中心S本文档来自技高网...

【技术保护点】
白细胞介素36α在制备治疗、诊断或预防脓毒症药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.白细胞介素36α在制备治疗、诊断或预防脓毒症药物中的应用。2.白细胞介素36α在制备调节巨噬细胞功能药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹炬，尹一兵，陶昕彤，宋志新，
申请(专利权)人：重庆医科大学，曹炬，
类型：发明
国别省市：重庆;50