一种酸性鞘磷脂酶抑制剂及其在相关疾病中的应用制造技术

本发明专利技术属于药物化学领域，具体涉及酸性鞘磷脂酶。本发明专利技术提供了酸性鞘磷脂酶的抑制剂，具体结构为式I所示。本发明专利技术还提供了式I所示的合成方法及其在与细胞凋亡和炎症相关的疾病中的应用，包括动脉粥样硬化(AS)、糖尿病、肺气肿、肺水肿、肺部纤维化、囊性纤维化、非酒精性脂肪肝、阿尔兹海默(AD)、多发性硬化症(MS)、脑卒中、抑郁症。

An acid sphingomyelin inhibitor and its application in related diseases

The invention belongs to the field of medicinal chemistry, in particular to acid sphingomyelin. The invention provides an inhibitor of acid sphingomyelin, and the specific structure is shown in formula I. The present invention also provides a synthetic method of I and its application in diseases related to apoptosis and inflammation, including atherosclerosis (AS), diabetes, emphysema, pulmonary edema, pulmonary fibrosis, cystic fibrosis, non-alcoholic fatty liver, AD, multiple sclerosis (MS), Nao Zuzhong, and inhibition. Depression.

【技术实现步骤摘要】
一种酸性鞘磷脂酶抑制剂及其在相关疾病中的应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及式I所示的酸性鞘磷脂酶抑制剂的制备方法及其在细胞凋亡和炎症相关的疾病中的应用。
技术介绍
鞘磷脂酶(SMase)水解脯乳动物体内鞘磷脂(SM)，生成神经酰胺和磷酸胆碱。其主要有3种表现形式：酸性鞘磷脂酶(aSMase)、中性鞘磷脂酶(nSMase)和碱性鞘磷脂酶(Alk-SMase)。研究表明，酸性鞘磷脂酶的生物学活性占SMase总活性的90％，是脯乳动物体内神经酰胺生成的最快和最直接的途径(国外医学.放射医学核医学分册，2005，29(1)，44-47)。神经酰胺是一种重要的第二信使，可在信号转导过程中发挥作用，参与多种细胞功能，如调节细胞生长、增殖、变异，引起细胞凋亡，调节蛋白质分泌，参与免疫过程及炎症反应等作用(ProgressinLipidResearch，2016，61：51-62)。迄今为止，已发现多种内源性和外源性的因子包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-β(IL-β)、干扰素-γ等，以及氧化应激、离子辐射、紫外线照射、热撞击、创伤、细菌感染和化学试剂等均可以激活aSMase，导致神经酰胺的大量生成和聚集。酸性鞘磷脂酶-神经酰胺通路参与体内炎症和细胞凋亡的过程，其过度激活导致神经酰胺的升高与聚集，参与多种相关疾病的发生发展(ProgressinLipidResearch，2016，61：51-62；Apoptosis，2015，20：607-620)。所涉及疾病包括动脉粥样硬化(AS)，糖尿病，肺气肿，肺水肿，肺部纤维化及囊性纤维化(CF)，非酒精性脂肪肝，阿尔兹海默(AD)，多发性硬化症(MS)，抑郁症等(TheFASEBJournal，2008，22：3419-3431；Biol.Chem.2015，396：707-736)。Declin等发现aSMase缺陷不但可以减少脂质沉积，还可以延缓斑块形成，酸性鞘磷脂酶基因敲除大鼠早期泡沫细胞斑块面积减少80％，粥样硬化斑块形成明显减少40-50％(Arterioscler.ThrombVasc.Biol.，2008，28：1723-1730)。分泌于胞外的ASM促进损伤细胞表面的脂蛋白大量累积，诱导巨噬细胞的内吞作用，最终导致泡沫细胞的形成。这些病理特征是动脉粥样硬化发生的关键因素(Circulation，2007，116：1832-1844；ProgressinPharmaceuticalSciences，2013，37(8)：383-389)。aSMase的激活还与心脏及脑的缺血再灌注损伤密切相关。在缺血再灌注模型中抑制aSMase的活性，可以明显抑制缺血再灌注损伤导致的细胞凋亡，改善心功能不全或脑卒中(FEBSJ.，2009，276：5579-5588)。此外，在CF病人中，呼吸系统炎症和反复的细菌感染是其最主要的发病特征，aSMase和神经酰胺是诱发这些病理过程的重要因素。临床研究证明，通过功能性抑制aSMase，恢复神经酰胺的正常水平，可以明显改善CF患者的肺功能，延长存活时间(CellPhysiol.Biochem.，2016，39：565-572)。通过抑制aSMase恢复神经酰胺的正常水平，能够有效的缓解相关疾病的病症。但是已报道的aSMase直接抑制剂只有底物类似物，二磷酸酯类，3，5-二磷酸肌醇类以及少数的天然产物类。并且已报到的分子具有选择性差，对磷酸酯酶稳定性差，透膜能力差等缺陷，不能应用到相关疾病的药物开发中(CellPhysiol.Biochem.2010，26：01-08)。以上研究表明，酸性鞘磷脂酶是一个潜在的治疗靶点，aSMase抑制剂在与炎症相关疾病和细胞凋亡相关疾病中有着很大的治疗潜力，目前亟需开发新型的抑制剂用于开发治疗相关疾病的候选药物。
技术实现思路
本专利技术提供了作为新型酸性鞘磷脂酶直接抑制剂的化合物，制备方法及其在医药中的应用。本专利技术提供的酸性鞘磷脂酶抑制剂是式I所示的化合物。X代表O、S、CH2、NR4、R4选自H、C1-C3的直链烷基、C1-C3的支链烷基以及C3-C6的环烷基。n为0、1、2、或3。R1代表烷基、取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂环基。R1代表的烷基是C5-C14的直链烷基、C5-C14的支链烷基、C3-C7的环烷基中的一种；R1代表的芳基是苯基、联苯基、萘基；所述芳基带有或不带有取代基R5；所述取代基R5为单取代或双取代，代表H、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、CF3、CN、C1-C8的直链烷基、C3-C8的支链烷基、C3-C6的环烷基、OR6、NHR6或杂环基中的一种；其中所述R6选自H、C1-C4的直链烷基、C1-C4的支链烷基或C3-C6的环烷基。本专利技术所用术语杂环基指含有从氧、氮、硫原子中任选一个或一个以上的杂原子的饱和杂环基和芳香杂环基。R2与R3相同或不相同，分别独立代表H、F、Cl、Br、CN、CH3、CF3、OCH3、OCF3、OCH2CH3、SCH3、SCH2CH3、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、以及C2-C4的直链烷烃、C2-C4的支链烷烃、C3-C6的环烷烃中的一种。本专利技术所用术语烷烃包括饱和烷烃和不饱和烷烃。本专利技术另一个目的是提供式I所示的化合物的制备方法：式I所示化合物的合成方法如下：Y＝Cl，Br，I，OTforOTs；R8＝CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，C(CH3)3orBn起始原料1或2在碱和催化剂条件下，与卤代烃发生取代反应或与烯烃发生Heck反应得到中间体3；其中取代反应所用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种，用量为1-3当量，所用催化剂选自碘化钾、碘化钠中的一种，用量为0.01-0.1当量，溶剂为丙酮，温度为回流温度；Heck反应所用催化剂选自醋酸钯、二三苯基膦氯化钯、氯化钯、四三苯基膦钯中的一种，用量为0.01-0.1当量，所用碱选自碳酸钾、碳酸钠、磷酸三钾、碳酸铯、三乙胺、吡啶中的一种，用量为1-3当量，溶剂选自甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二氯乙烷中的一种，温度为所用溶剂的回流温度。化合物3在碱性条件下水解得到4。其中所用碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂中的一种，用量为3-10当量，溶剂为水和甲醇(体积比1∶1)，温度为50-100℃。中间体4与酰化试剂反应得到化合物5。其中酰化试剂选自氯化亚砜、草酰氯中的一种，用量为1-5当量，溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种，温度为溶剂回流温度。中间体5与羟胺和碱在室温下反应得到式I化合物。其中所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠，氢氧化锂中的一种，用量为4-6当量，溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的中的一种，温度为室温。本专利技术的又一目的是提供了上述酸性鞘磷脂酶抑制剂在医药中的应用。本专利技术的又一目的提供上述酸性鞘磷脂酶抑制剂或其药学上可以接受的盐、酯或前药在制备治疗与凋亡和炎症相关疾病药物中的应用，包括动脉粥样硬化(AS)、糖尿病、肺气肿、肺水肿、肺部纤维化、囊性纤维化、非酒精性脂肪肝、阿尔兹海默(AD)、多发性硬化症(MS)、脑卒中、抑郁症。具体实施方式以下通过实施例对本本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种酸性鞘磷脂酶抑制剂，其结构由式I所示：

【技术特征摘要】
1.一种酸性鞘磷脂酶抑制剂，其结构由式I所示：式I中：X代表O、S、CH2、NR4、R4选自H、C1-C3的直链烷基、C1-C3的支链烷基以及C3-C6的环烷基；n为0、1、2、或3；R1代表烷基、取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂环基；R2与R3相同或不相同，分别独立代表H、F、Cl、Br、CN、CH3、CF3、OCH3、OCF3、OCH2CH3、SCH3、SCH2CH3、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、以及C2-C4的直链烷烃、C2-C4的支链烷烃、C3-C6的环烷烃中的一种。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R1代表的烷基是C5-C14的直链烷基、C5-C14的支链烷基、C3-C7的环烷基中的一种；R1代表的芳基是苯基、联苯基、萘基；所述芳基带有或不带有取代基R5；所述取代基R5为单取代或双取代，代表H、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、CF3、CN、C1-C8的直链烷基、C3-C8的支链烷基、C3-C6的环烷基、OR6、NHR6或杂环基中的一种；其中所述R6选自H、C1-C4的直链烷基、C1-C4的支链烷基或C3-C6的环烷基。3.根据权利要求1，2所述的化合物，其特征在于R1代表的杂环基指含有从氧、氮、硫原子中任选一个或一个以上的杂原子的饱和杂环基和芳香杂环基。4.根据权利要求1，3和4所述的化合物，其特征在于所述杂环基的杂环是五元杂环、六元杂环、苯并五元杂环或苯并六元杂环。5.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于R1代表的芳基指的是对位由取代基氢、氟、氯、溴、碘、苯基、4-氯苯基，4-溴苯基、4-氟苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、呋喃-2-基或呋喃-3-基取代的苯基。6.根据权利要求1所述的酸性鞘磷脂酶抑制剂，其特征在于式I所示化合物制备方法如下：Y＝Cl，Br，I，OTforOT...

【专利技术属性】
技术研发人员：王进欣，杨侃，董继斌，尤启冬，
申请(专利权)人：中国药科大学，南京美竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32