一种THR1442 L-天冬氨酸共晶、其制备方法及药物组合物技术

本发明专利技术涉及SGLT2抑制剂THR1442(Bexagliflozin)和L‑天冬氨酸的共晶，与已知的THR1442二脯氨酸共晶相比，本发明专利技术的THR1442L‑天冬氨酸共晶具有一种或多种改进的特性。本发明专利技术还涉及THR1442L‑天冬氨酸共晶的制备方法、其药物组合物及其用于治疗受SGLT或SGLT2抑制之影响的疾病或病症的方法。

THR1442 L- aspartic acid eutectic, preparation method and pharmaceutical composition thereof

The invention relates to the eutectic of SGLT2 inhibitor THR1442 (Bexagliflozin) and L aspartic acid. Compared with the known THR1442 two proline eutectic, the present invention has one or more improved properties of the THR1442L aspartic acid eutectic. The invention also relates to a preparation method of THR1442L aspartic acid eutectic, a pharmaceutical composition, and a method for the treatment of disease or disease affected by SGLT or SGLT2 inhibition.

【技术实现步骤摘要】
一种THR1442L-天冬氨酸共晶、其制备方法及药物组合物
本申请涉及药物化学结晶
具体而言，本申请涉及THR1442和L-天冬氨酸的共晶及其制备方法和用途，以及包含所述共晶的药物组合物。
技术介绍
THR1442是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，能够降低糖尿病患者血液中血糖浓度及糖化血红蛋白，降低体重。THR1442化学名称为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基-6-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5三醇，英文名称为bexagliflozin，分子式为C24H29ClO7，分子量为464.94，CAS号1118567-05-7，其化学结构式如下所示：专利CN102933592B和CN102177147A中公开了THR1442的晶型及其二脯氨酸共晶及其制备方法及其药物组合物，专利CN102177147A公开了二脯氨酸共晶的熔点为150℃。本专利技术人在研究过程中发现根据先有技术CN102933592B专利提供的信息制备得到的THR1442二脯氨酸共晶固体具有吸湿性高、遇水成油、颗粒形貌不规则的缺陷。鉴于现有技术尚存不足，需开发具有更多优势性能的THR1442固体形态。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供THR1442和L-天冬氨酸的共晶及其制备方法和用途，以及包含所述THR1442L-天冬氨酸共晶的药物组合物。与已知THR1442二脯氨酸共晶相比，本专利技术的新共晶具有一种或多种改进的特性，具体的改进性能例如，具有较高的结晶度、较好的外观形貌、较低的吸湿性、较好的贮存稳定性、较好的流动性和有利的加工与处理特性等。尤其是，本专利技术的固体形态具有较低的吸湿性、较好的贮存稳定性、较好的颗粒形貌、较好的流动性和有利的加工与处理特性。根据本专利技术的目的，本专利技术提供THR1442L-天冬氨酸共晶。所述THR1442L-天冬氨酸共晶为无水物，其结构式如图(I)所示：使用Cu-Kα辐射，所述THR1442L-天冬氨酸共晶以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：6.1±0.2°、12.1±0.2°、16.8±0.2°、17.7±0.2°、23.7±0.2°和24.4±0.2°。更优选地，所述THR1442L-天冬氨酸共晶以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：6.1±0.2°、11.9±0.2°、12.1±0.2°、16.8±0.2°、17.7±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.7±0.2°、24.4±0.2°、25.5±0.2°、29.7±0.2°和35.9±0.2°。进一步优选地，所述的THR1442L-天冬氨酸共晶，其X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：非限制性地，所述THR1442L-天冬氨酸共晶的一个典型实例具有如图2所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。非限制性地，所述THR1442L-天冬氨酸共晶的一个典型实例具有如图5所示的DSC图谱，显示熔点为94℃。所述THR1442L-天冬氨酸共晶的傅里叶红外光谱在波数为1510±2、1236±2、1089±2、1210±2、1054±2、1036±2、1011±2、986±2、967±2和900±2cm-1处具有特征峰。根据本专利技术的目的，本专利技术提供THR1442L-天冬氨酸共晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用下述方法中的任意一种：(1)将THR1442固体在C1-C3醇中形成溶液，将L-天冬氨酸固体在水中形成溶液，混合L-天冬氨酸水溶液和THR1442醇溶液，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述的THR1442L-天冬氨酸共晶；优选地，所述的C1-C3醇为乙醇；优选地，所述搅拌的时间为3～7天；优选地，所述制备方法中THR1442固体与L-天冬氨酸的摩尔比为1:1～1:2；优选地，所述制备方法的操作温度为10～40℃，更优选为室温；优选地，所述制备方法中THR1442固体与所述醇的质量体积比为100～500mg：1mL，更优选为200～500mg：1mL；(2)将THR1442固体在C1-C3醇中形成溶液，将L-天冬氨酸固体在水中形成溶液，混合L-天冬氨酸水溶液和THR1442醇溶液，挥发析晶，得到所述的THR1442L-天冬氨酸共晶；优选地，所述的C1-C3醇为乙醇；优选地，所述制备方法中THR1442固体与L-天冬氨酸的摩尔比为1:1～1:2；优选地，所述挥发温度为20～60℃，更优选为20～40℃；优选地，所述THR1442溶液的浓度为THR1442固体在所述醇中溶解度的0.1～0.7倍，更优选为0.1～0.5倍。所述THR1442L-天冬氨酸共晶具有以下有益效果：①由对比例1的结果可知，本专利技术的共晶与已知的THR1442二脯氨酸共晶相比，具有更低的吸湿性。②本专利技术的共晶在室温、相对湿度10％～90％的干燥器中放置4个月，其外观、XRPD和熔点都不变。③本专利技术的共晶与已知的THR1442二脯氨酸共晶相比，在PLM下具有更加规则的形貌，有利于制剂时与辅料的混合。④由对比例2的结果可知，本专利技术的共晶与已知的THR1442二脯氨酸共晶相比，在水中能具有更长时间的稳定性。⑤由DSC图中的熔点可知，本专利技术的共晶熔点比已知的THR1442二脯氨酸共晶熔点低约60℃，说明本专利技术的共晶更适合于热熔挤出等制剂的开发。以上有益性质说明本专利技术的共晶具有好的稳定性及流动性，能够更好地保证药物活性成分自身和含有THR1442的制剂剂型避免和减少药物制造和/或存储等过程中的质量、安全性和稳定性问题，例如活性成分含量不均匀、杂质等，避免特殊和昂贵的包装。本专利技术的THR1442L-天冬氨酸共晶的任何制备方法中：除非特殊注明，“室温”是指10～30℃的温度。所述“搅拌”，可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌，搅拌速度为50～1800转/分，优选为300～900转/分。所述“分离”可以采用本领域的常规方法，例如离心或过滤。优选减压过滤，一般是在室温下以小于大气压的压力进行抽滤，优选压力小于0.09MPa。所述“干燥”，可以采用本领域的常规技术完成，例如常温干燥、鼓风干燥或减压干燥；可以减压或常压，优选压力小于0.09MPa。干燥仪器和方法不受限制，可以是通风橱、鼓风烘箱、喷雾干燥器、流化床干燥或真空烘箱；可以在减压或不减压下进行，优选为压力小于0.09Mpa。起始原料THR1442可参照专利文献CN102933592B中实施例2-实施例10所描述的方法制备得到，亦可由市售购买得到，该文献通过引用其全文的方式并入到本申请中。进一步地，本专利技术提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的一种或多种本专利技术THR1442L-天冬氨酸共晶或者由本专利技术方法制备得到的THR1442L-天冬氨酸共晶，以及至少一种药学上可接受的载体。所述药物组合物中的赋形剂，是本领域技术人员公知的，其种类、用法、用量的选择也是本领域技术人员公知的。例如包括糖类，纤维素及其衍生物，淀粉或改性淀粉，固体无机物如磷酸钙、磷酸氢二钙、羟基磷灰石、硫酸钙、碳酸钙，半固体如脂质或石蜡，粘合剂如微晶纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种结构式如图(I)所示的THR1442和L‑天冬氨酸的共晶，

【技术特征摘要】
2016.12.23 CN 201611202971X1.一种结构式如图(I)所示的THR1442和L-天冬氨酸的共晶，其特征在于，所述共晶以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：6.1±0.2°、12.1±0.2°、16.8±0.2°、17.7±0.2°、23.7±0.2°和24.4±0.2°。2.根据权利要求1所述的THR1442L-天冬氨酸共晶，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：6.1±0.2°、11.9±0.2°、12.1±0.2°、16.8±0.2°、17.7±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.7±0.2°、24.4±0.2°、25.5±0.2°、29.7±0.2°和35.9±0.2°。3.根据权利要求2所述的THR1442L-天冬氨酸共晶，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰及其相对强度：4.根据权利要求1～3中任一项所述THR1442L-天冬氨酸共晶，其特征在于，所述共晶的傅里叶红外光谱在波数为1510±2、1236±2、1089±2、1210±2、1054±2、1036±2、1011±2、986±2、967±2和900±2cm-1处具有特征峰。5.根据权利要求1～4所述的THR1442和L-天冬氨酸共晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用下述方法中的任意一种：(1)将THR1442固体在C1-C3醇中形成溶清液，将L-天冬氨酸固体在水中形成溶液，混合L-天冬氨酸水溶液和THR1442醇溶液，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述的THR1442和L-天冬氨酸的共晶；优选地，所述的C1-C3醇为乙醇；优选地，所述搅拌的时...

【专利技术属性】
技术研发人员：盛晓红，盛晓霞，
申请(专利权)人：杭州领业医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33