一种降糖药达格列净的制备方法技术

本发明专利技术公开一种降糖药达格列净的制备方法，该方法以4‑羟基苯甲醛为起始原料，经烷基化、羰基还原、氯代与对溴乙酰苯胺发生烷基化反应、重氮化、氯代得到达格列净中间体5‑溴‑2‑氯‑4'‑乙氧基二苯甲烷，然后将中间体与2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯经缩合、醚化、脱甲氧基得到降糖药达格列净。本发明专利技术的工艺路线所用原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，所得最终产品纯度高；而且，本发明专利技术的工艺路线新颖，合成路线短，且反应中无危险复杂工艺，设备简单，操作简便，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种降糖药达格列净的制备方法
本专利技术涉及一种药物制备方法，特别涉及一种针对2型糖尿病的降糖药达格列净的制备方法。
技术介绍
达格列净(dapagliflozin，1)，化学名为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-乙氧基苯甲基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发，是首个获准上市用于治疗2型糖尿病的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。商品名为Farxiga。达格列净合成方法主要有两种，一种方案是以5-溴-2-氯苯甲酸为起始原料，经酰氯化，付克酰基化，还原，然后与2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1，5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得达格列净；该方案的具体工艺路线如下：这种方案起始原料合成难度大，成本高，价格昂贵。如专利：PCTInt.Appl.,2010022313,PCTInt.Appl.,2009026537；文献JournalofMedicinalChemistry,51(5),1145-1149；2008。另一种合成方案是以邻甲基苯胺为起始原料，经溴代，重氮化氯代，苄基氯代，烷基化反应，然后与2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1，5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得达格列净。其具体工艺路线如下：该工艺路线苄基化用到AIBN，该物质反应过程中会产生剧毒的氰化物，污染严重。如专利CN104478670。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术针对达格列净现有制备方法存在的起始原料合成难度大、成本高、价格昂贵、有毒污染等问题，提供一种新的降糖药达格列净的制备方法。技术方案：本专利技术所述的一种降糖药达格列净的制备方法，包括如下步骤：(1)以4-羟基苯甲醛与碳酸二乙酯为原料，无溶剂反应，在相转移催化剂及碱催化下制备4-乙氧基苯甲醛；(2)4-乙氧基苯甲醛经Pd/C催化氢化制备4-乙氧基苄醇；(3)以4-溴苯胺与乙酸酐为原料反应制备4-溴乙酰苯胺；(4)将步骤(2)制得的4-乙氧基苄醇与步骤(3)制得的4-溴乙酰苯胺溶于乙酸乙酯中，通过HF催化，60～80℃反应合成2-(4-乙氧基苄基)-4-溴乙酰苯胺；(5)2-(4-乙氧基苄基)-4-溴乙酰苯胺在稀酸中脱保护合成2-(4-乙氧基苄基)-4-溴苯胺；(6)2-(4-乙氧基苄基)-4-溴苯胺溶于浓酸中，低温下与亚硝酸钠反应合成重氮化物，然后与氯化亚铜反应合成5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷；(7)5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合、醚化、脱甲氧基反应，得到降糖药达格列净。上述步骤(1)：4-乙氧基苯甲醛的制备(I)，采用无毒的碳酸二乙酯为原料，合成过程中采用无溶剂反应体系，反应绿色，原料易得，成本低廉；具体反应如下：本步骤中，相转移催化剂可选择四丁基溴化铵、四甲基溴化铵、四丙基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸铵等，优选四丁基溴化铵。碱可以选择氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等，优选碳酸钾。步骤(2)：4-乙氧基苄醇的制备(II)，具体反应如下：本步骤中的反应在醇溶剂中进行，醇溶剂可选择甲醇、乙醇等。本步骤还原采用催化氢化的方式，反应过程绿色，收率高，成本低。步骤(3)：4-溴乙酰苯胺的制备(III)，具体反应如下：本步骤反应是个放热反应，反应时需要在冰浴下进行，滴加酰化剂乙酸酐。本步骤反应采用不加催化剂的方式进行制备。溶剂为水/甲醇混合溶剂。步骤(4)：2-(4-乙氧基苄基)-4-溴乙酰苯胺的制备(IV)，具体反应如下：本步骤烷基化反应采用氢氟酸催化，避免了使用路易斯酸带来的后处理麻烦，反应后处理方便。步骤(5)：2-(4-乙氧基苄基)-4-溴苯胺的制备(V)，具体反应如下：本步骤中，溶剂选择甲醇，乙醇，四氢呋喃等，优选甲醇；稀酸可以选择稀盐酸，稀硫酸等，优选采用稀盐酸。步骤(6)：5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备(VI)，具体反应如下：本步骤中，浓酸可以选择浓盐酸，浓硫酸，浓盐酸/乙酸，浓硫酸/乙酸，优选浓盐酸。步骤(7)可分为1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙氧基苄基)-苯(VII)的制备和达格列净(VIII)的制备两步：A、5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯在丁甲锂的催化下缩合反应，然后在酸性条件下与甲醇醚化反应制备1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙氧基苄基)-苯；具体反应如下：本步骤中采用的溶剂可为乙醚、四氢呋喃、甲苯等，优选四氢呋喃/甲苯；酸性条件由有机酸提供，有机酸可以选择甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸等，优选甲磺酸；B、1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙氧基苄基)-苯通过三乙基硅氢还原脱甲氧基，得到降糖药达格列净。具体反应如下：本步骤选用路易斯酸催化还原，路易斯酸可以选择氯化锌、氯化铝、氯化锂、三氟化硼等，优选氯化锌。还原剂可以选择三甲基硅氢，三乙基硅氢等，优选三乙基硅氢。有益效果：与现有技术相比，本专利技术的显著优点在于，(1)本专利技术的工艺路线所用原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，所得最终产品纯度高；(2)本专利技术的工艺路线新颖，合成路线短，且反应中无危险复杂工艺，设备简单，操作简便，适合工业化生产。具体实施方式下面对本专利技术的技术方案作进一步说明。本专利技术的一种降糖药达格列净的制备方法，该方法以4-羟基苯甲醛为起始原料，经烷基化，羰基还原，氯代与对溴乙酰苯胺发生烷基化反应，重氮化，氯代，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基得到降糖药达格列净。其具体工艺路线如下：实施例第一步、4-乙氧基苯甲醛的制备(I)取4-甲基苯酚122kg，碳酸二乙酯800kg，加入碳酸钾220kg，四丁基溴化铵170kg，体系升温至130度反应10h，反应结束后，过滤除去固体，减压回收未反应完的碳酸二乙酯，残留液加入400kg水，300kg乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，残留物减压蒸馏得得浅黄色液体136.5kg，收率91％。第二步、4-乙氧基苄醇的制备(II)取4-乙氧基苯甲醛150kg，溶于400kg无水乙醇中，加入1.5KgPd/C，通入H2，加热回流反应6h，反应结束后，过滤，滤液减压回收溶剂，残留液减压蒸馏得浅黄色液体150kg，收率99％。第三步、4-溴乙酰苯胺的制备(III)去4-溴苯胺170kg，溶于300kg去离子水中，冰浴下搅拌30min，滴加250kg乙酸酐的甲醇溶液(乙酸酐110kg+甲醇140kg)，30min滴完，滴加完毕后，冰浴下继续搅拌30min，然后升至室温继续反应4h，反应结束后，过滤，滤饼水洗至中性，干燥得土黄色固体209kg，收率99％。第四步、2-(4-乙氧基苄基)-4-溴乙酰苯胺的制备(IV)取4-乙氧基苄醇152kg，溶于300kg乙酸乙酯中，加入4-溴乙酰苯胺212kg，冰浴下分批加入HF40kg，60min加完，体系冰浴下继续反应30min，然后体系加热回流反应7h，反应结束后，冷却至室温，1mol/L氢氧化钠溶液调本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种降糖药达格列净的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)以4‑羟基苯甲醛与碳酸二乙酯为原料，无溶剂反应，在相转移催化剂及碱催化下制备4‑乙氧基苯甲醛；(2)4‑乙氧基苯甲醛经Pd/C催化氢化制备4‑乙氧基苄醇；(3)以4‑溴苯胺与乙酸酐为原料反应制备4‑溴乙酰苯胺；(4)将步骤(2)制得的4‑乙氧基苄醇与步骤(3)制得的4‑溴乙酰苯胺溶于乙酸乙酯中，通过HF催化，60～80℃反应合成2‑(4‑乙氧基苄基)‑4‑溴乙酰苯胺；(5)2‑(4‑乙氧基苄基)‑4‑溴乙酰苯胺在稀酸中脱保护合成2‑(4‑乙氧基苄基)‑4‑溴苯胺；(6)2‑(4‑乙氧基苄基)‑4‑溴苯胺溶于浓酸中，‑10℃～‑5℃下与亚硝酸钠反应合成重氮化物，然后与氯化亚铜反应合成5‑溴‑2‑氯‑4'‑乙氧基二苯甲烷；(7)5‑溴‑2‑氯‑4'‑乙氧基二苯甲烷与2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯经缩合、醚化、脱甲氧基反应，得到降糖药达格列净。

【技术特征摘要】
1.一种降糖药达格列净的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)以4-羟基苯甲醛与碳酸二乙酯为原料，无溶剂反应，在相转移催化剂及碱催化下制备4-乙氧基苯甲醛；(2)4-乙氧基苯甲醛经Pd/C催化氢化制备4-乙氧基苄醇；(3)以4-溴苯胺与乙酸酐为原料反应制备4-溴乙酰苯胺；(4)将步骤(2)制得的4-乙氧基苄醇与步骤(3)制得的4-溴乙酰苯胺溶于乙酸乙酯中，通过HF催化，60～80℃反应合成2-(4-乙氧基苄基)-4-溴乙酰苯胺；(5)2-(4-乙氧基苄基)-4-溴乙酰苯胺在稀酸中脱保护合成2-(4-乙氧基苄基)-4-溴苯胺；(6)2-(4-乙氧基苄基)-4-溴苯胺溶于浓酸中，-10℃～-5℃下与亚硝酸钠反应合成重氮化物，然后与氯化亚铜反应合成5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷；(7)5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合、醚化、脱甲氧基反应，得到降糖药达格列净。2.根据权利要求1所述的降糖药达格列净的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四甲基溴化铵、四丙基溴化铵、四丁基氯化铵和四丁基硫酸铵中的一种。3.根据权利要求1所述的降糖药达格列净的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠。4.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈峻青，张晓露，
申请(专利权)人：东南大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32