本发明专利技术涉及一种用于预防和/或治疗受试者冠状动脉粥样硬化及其相关病症的方法，包括给药受试者预防和/或治疗有效量的纤溶酶原，其中所述受试者患有、怀疑患有冠状动脉粥样硬化及其相关病症或具有患上冠状动脉粥样硬化及其相关病症的风险。本发明专利技术还涉及用于预防和/或治疗受试者冠状动脉粥样硬化及其相关病症的包含纤溶酶原的药物、药物组合物、制品、试剂盒。
Drugs for coronary atherosclerosis and its complications and their uses
The present invention relates to a method for preventing and / or treating subjects with coronary atherosclerosis and associated disease, including the plasminogen of a drug subject to prevent and / or treat effective quantities, among which the subjects are suffering from coronary atherosclerosis and associated disease or with coronary atherosclerosis. The risk of related diseases. The invention also relates to drugs, pharmaceutical compositions, products and kits for preventing and / or treating subjects with coronary atherosclerosis and related diseases.
【技术实现步骤摘要】
治疗冠状动脉粥样硬化及其并发症的药物及其用途
本专利技术涉及纤溶酶原在预防和/或治疗动脉粥样硬化及其相关病症方面的作用，进而为预防和/或治疗动脉粥样硬化及其相关病症提供全新的治疗策略。
技术介绍
动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因。脂质代谢障碍为动脉粥样硬化的病变基础，其特点是受累动脉病变从内膜开始，一般先有脂质和复合糖类积聚、出血及血栓形成，进而纤维组织增生及钙质沉着，并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化，导致动脉壁增厚变硬、血管腔狭窄。病变常累及大中肌性动脉，一旦发展到足以阻塞动脉腔，则该动脉所供应的组织或器官将缺血或坏死。动脉粥样硬化是众多心脑血管疾病共同的病理基础，也是心血管系统疾病中最常见的疾病，严重危害人类健康。动脉粥样硬化的发生发展包括脂质入侵、血小板活化、血栓形成、内膜损伤、炎性反应、氧化应激、血管平滑肌细胞(VSMC)激活、选择性基质代谢及血管重建等[1]。虽经历了近一个世纪的研究，很多学者也提出了关于AS发病机制的不同学说，如脂质渗入学说、巨噬细胞受体缺失学说、致平滑肌突变学说、损伤应答学说、炎性反应学说、血流动力学说及免疫学说等，但任何一种学说均不能单独全面的解释AS的发生发展。近年来，大量细胞及分子水平的实验研究资料扩展了人们对内皮细胞、VSMC、单核巨噬细胞及血小板正常自稳态的认识，从而对其在AS的形成和发病机制方面的作用有了进一步的认识。1.血管内皮细胞损伤的作用研究发现，动脉粥样硬化斑块出现前很长时间血管内皮功能损伤就早已形成。Esper等[2]报道，内皮细胞能够产生大量具有双向功能的分子，能够使促进和抑制效应达到平衡。当内皮细胞失去维持这一细微平衡的能力时，脂质和白细胞(主要是单核细胞和T淋巴细胞)就会侵入到内皮，从而引起炎性反应的发生和脂纹的形成。内皮细胞的功能障碍、活化及形态学损伤，可引发血液中的单核细胞、血小板及血管壁中膜VSMC的变化而最终形成AS。其具体机制如下：(1)内皮细胞的通透性增加是AS的主要的起始环节，是脂质进入动脉壁内皮下的最早病理变化[3]；(2)使血小板和单核细胞的黏附增加。Ott等[4]报道，一个功能失调的内皮细胞由于其表面的细胞黏附分子表达增加可能会促进单核细胞的黏附，从而促使含有细菌的单核细胞从循环血渗入到AS斑块中；(3)分泌多种生长因子，如单核细胞趋化蛋白21(MPC21)、成纤维细胞生长因子、转化生长因子(TGF)和血小板源性生长因子(PDGF)等，从而吸引单核细胞聚集并黏附于内皮，并迁入内皮下的间隙，经其表面的清道夫受体、CD36受体和Fc受体介导，大量摄取进入内膜下被氧化的脂质，形成单核细胞源性的泡沫细胞。Boos等[3]研究指出，内皮损伤程度在某种程度上可作为AS的发病指征及其严重程度的新型指标。2.血小板的作用动脉内皮细胞损伤后，可促进血小板黏附到受损的内皮细胞上，从而促进PDGF的释放，导致肌内膜细胞不断增生，最终导致胶原合成，形成AS斑块。在AS血栓形成的最终阶段，血小板的黏附、活化和聚集可导致动脉闭塞和继发性缺血[5]。血小板与内皮细胞、结缔组织相互作用，对局部管壁AS的发生有重要意义。血小板在AS中的作用主要表现在：(1)任何形式的内皮损伤，均能使血小板大量黏附聚集于内皮局部，激活凝血系统,引起血栓形成。(2)分泌和释放多种活性物质，如PDGF、血小板第4因子、β血栓球蛋白等对VSMC及单核细胞均具有强烈的化学趋化作用，参与VSMC游出、增殖及修饰主动脉内膜，吸引单核细胞黏附内皮。有学者指出PDGF具有趋化成纤维作用和促进单核细胞增殖各自的抗原决定簇，在致AS过程中起重要作用。(3)静脉内皮细胞能产生一氧化氮和前列环素，并不断在肺内释放，调节血小板的功能。3.脂质在动脉粥样硬化发生、发展中的作用大量研究证明，AS的病理改变与血脂水平，特别是血浆胆固醇及三酰甘油水平密切相关[6]。有学者提出，脂质和脂肪酸的沉积是内皮细胞功能障碍和AS形成过程中重要的病理机制。研究发现，与正常动脉相比，有AS斑块的动脉载脂蛋白C1和载脂蛋白E的蛋白和基因表达均明显升高，这可能是AS形成的原因而不单单是一种结果[7]。现已得到公认的是，高脂血症在AS发病中的作用机制除直接引起内皮细胞损伤外，主要是使内皮细胞的通透性增加，这与低密度脂蛋白(LDL)的氧化修饰成为氧化性低密度脂蛋白(ox-LDL)有关。当ox-LDL穿过未受损的内皮时，血浆LDL被运输到内皮下间隙进行氧化修饰。LDL引起巨噬细胞的清除反应和中膜VSMC的增生形成粥样斑块。以上变化可最终导致动脉内膜脂纹、纤维斑块和/或粥样斑块的形成。4.单核巨噬细胞的作用研究表明，AS斑块中含有包括单核细胞、单核细胞来源的巨噬细胞、ox-LDL负载的巨噬细胞(即泡沫细胞)和T淋巴细胞等炎性反应细胞浸润[8]。单核-巨噬细胞在AS中的作用可以概括为：(1)吞噬作用:病变早期的泡沫细胞多来源于血中的单核细胞,后者进入内皮下转变为巨噬细胞，其表面的特异性受体可与ox-LDL结合，从而摄入大量胆固醇，成为泡沫细胞。(2)参与炎性反应和免疫反应：上述吞噬过程能够通过向细胞外基质释放炎性反应因子而诱发特有的炎性反应。在AS病灶内可见T淋巴细胞的浸润，同时与非破裂的斑块相比，破裂的AS斑块的纤维帽中含有更多的巨噬细胞。(3)参与增殖反应：巨噬细胞被激活后可释放多种细胞因子和生长因子，促进中膜VSMC的迁移和增生。同时，巨噬细胞表达多种金属蛋白酶和丝氨酸蛋白酶类，使细胞外基质退化，斑块不稳定甚至有破裂的趋势[9]。5.VSMC的作用经过近些年的研究，人们认识到中膜VSMC增殖、游走进入内膜及基质蛋白的合成，是参与AS进展期病变形成的主要环节，并在AS和再狭窄的内膜增厚中起重要作用[10]。AS斑块和再狭窄的发病和进展包含血管壁细胞间的复杂的交互效应，细胞因子、炎性反应、趋化因子、生长因子从中发挥了重要作用。游走的VSMC经其表面的LDL受体介导吞噬脂质，形成VSMC源性泡沫细胞，参与病变的形成。同时，这些增生的内膜VSMC还能合成胶原蛋白、弹性蛋白和糖蛋白等，以及巨噬细胞吞噬LDL释放游离脂质，使病变的内膜增厚变硬，促进硬化斑块的形成。对此，人们做出很多努力来抑制上述细胞的蓄积，并在支架术后再狭窄方面取得了很大成功[11]。糖尿病与动脉粥样硬化关系密切，表现为糖尿病患者出现动脉粥样硬化的时间早、程度重和预后差，而动脉粥样硬化又是糖尿病患者的主要死亡原因。临床发现糖尿病患者的冠状动脉血管病理改变的特点主要是病变累及的血管较多、冠状动脉狭窄严重，病变更加弥漫严重，其机制多认为是血糖代谢异常引起动脉粥样硬化，随着更进一步深入的研究，更多的结果表明，糖尿病引起动脉粥样硬化并非单一因素所致，而是通过多种途径以及较为复杂的机制来诱发和促进动脉粥样硬化的发生及发展，例如巨噬细胞极化、巨噬细胞移动抑制因子途径、糖基化终产物途径、清道夫受体上调、胰岛素抵抗、泛素-蛋白酶体系统(ubiquitinproteasomesystem，UPS)激活、血小板源性生长因子(platelet-derivedgrowthfactor，PDGF)激活途径等[12]。在2型糖尿病患者体本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于预防和/或治疗受试者冠状动脉粥样硬化及其相关病症的方法，包括给药受试者预防和/或治疗有效量的纤溶酶原，其中所述受试者患有、怀疑患有冠状动脉粥样硬化及其相关病症或具有患上冠状动脉粥样硬化及其相关病症的风险。
【技术特征摘要】
2016.12.15 CN 201611161347X;2016.12.15 CN 201611161.一种用于预防和/或治疗受试者冠状动脉粥样硬化及其相关病症的方法，包括给药受试者预防和/或治疗有效量的纤溶酶原，其中所述受试者患有、怀疑患有冠状动脉粥样硬化及其相关病症或具有患上冠状动脉粥样硬化及其相关病症的风险。2.权利要求1的方法，其中所述冠状动脉粥样硬化相关病症包括由于冠状动脉粥样硬化引发的冠心病、心绞痛、心肌梗死、心律失常、心衰。3.权利要求1或2的方法，其中所述动脉粥样硬化为与糖尿病并发的动脉粥样硬化。4.权利要求1-3任一项的方法，其中所述纤溶酶原通过选自如下的一项或多项预防和/或治疗动脉粥样硬化；降低受试者血清总胆固醇水平、降低受试者血清甘油三酯水平...
【专利技术属性】
技术研发人员：李季男，
申请(专利权)人：深圳瑞健生命科学研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44
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