一种新的降血糖和提高糖耐量的药物制造技术

本发明专利技术涉及一新的降血糖和提高糖耐量的方法，包括给药糖尿病受试者有效量的纤溶酶原，同时本发明专利技术涉及用于降血糖和提高糖耐量的药物。

A new drug to reduce blood sugar and increase sugar tolerance

The present invention relates to a new method of reducing blood sugar and increasing sugar tolerance, including plasminogen for effective dose of diabetic subjects, and the present invention relates to drugs for lowering blood sugar and increasing glucose tolerance.

【技术实现步骤摘要】
一种新的降血糖和提高糖耐量的药物
本专利技术涉及一新的降血糖和提高糖耐量的方法，包括给药糖尿病受试者有效量的纤溶酶原，同时本专利技术涉及用于降血糖和提高糖耐量的药物。
技术介绍
糖尿病(diabetesmellitus,DM)是一种常见的具有遗传倾向的葡萄糖代谢异常和内分泌障碍性疾病，是由绝对性或相对性胰岛素分泌不足所引起。2015年，全世界有4.15亿糖尿病患者，预计到2040年，糖尿病患病人数将达到6.42亿[1]。糖尿病是严重危害人类健康的重大疾病之一。糖尿病的主要表现为糖代谢异常以及脂肪、蛋白质等物质的代谢紊乱，而长期的高血糖状态会导致严重的糖尿病并发症，包括微血管并发症、糖尿病肾病、糖尿病心肌病、糖尿病神经系统病变、糖尿病皮肤病变和糖尿病合并感染等。其中糖尿病肾病以及糖尿病神经系统病变对患者生活质量影响巨大，危害严重。临床上常见的糖尿病可以分为四种类型：1型糖尿病(type1diabetes，T1DM)、2型糖尿病(type2diabetes，T2DM)、妊娠期糖尿病、特殊类型糖尿病。其中，以T1DM和T2DM患者最为多见，妊娠期糖尿病和特殊类型糖尿病患者相对较少。T1DM被认为与遗传因素、环境因素(如病毒感染、致糖尿病化学物质、饮食因素)和自身免疫因素相关。研究表明，T1DM相关的基因位点至少有17个，定位在不同的染色体。环境因素方面，对T1DM发病有影响的环境因素包括病毒感染、致糖尿病化学物质及饮食因素，其中病毒因素最为重要。目前已经发现腮腺炎、风疹病毒、巨细胞病毒等与T1DM发病有关。其机制在于病毒可以直接破坏胰岛β细胞，并在病毒损伤胰岛β细胞后激发自身免疫反应进一步损伤胰岛β细胞。致糖尿病的化学物质如四氧嘧啶、链脲佐菌素(STZ)、喷他脒等作用于胰岛β细胞，导致胰岛β细胞的破坏。自身免疫因素包括体液免疫和细胞免疫。体液免疫表现为患者血液循环中存在多种抗胰岛β细胞的自身抗体。细胞免疫主要表现为在胰岛炎症浸润细胞和胰岛β细胞表面可以观察到HLA-DA抗原的异常表达和IL-2受体与胰岛细胞表面HLA-1类抗原的过度表达，而外周血的CD4+/CD8+比例，以及IL-1、TNF-α、INF-γ水平升高。这些因素导致的病理变化集中于胰岛β细胞破坏，使得体内胰岛素水平绝对降低，引起T1DM，因此T1DM被考虑是一种自身免疫性疾病。T2DM是一种多基因遗传性疾病，一般认为它的发生是多源性的，其中环境因素和遗传因素共同作用导致胰岛素抵抗，表现为相同水平浓度的胰岛素因为机体的抵抗作用而无法起到正常水平的作用。而机体为了达到正常血糖水平，将会过量分泌胰岛素以缓解胰岛素使用的“低效”状态，长此以往对胰岛β细胞的要求越来越高，最终导致胰岛β细胞“过度工作”而自身损伤，进展为胰岛素绝对缺乏。DM的发病机制DM发病机制复杂，主要与家族遗传倾向、种族异质性、胰岛素受体缺陷、胰岛素受体底物损伤、蛋白酪氨酸磷酸酶相关基因上调、过度免疫炎性反应、脂毒性、氧化应激、及线粒体损伤等相关[2-3]。1.游离脂肪酸游离脂肪酸水平升高既是胰岛素抵抗的发病原因之一，也是胰岛素抵抗状态的重要特征之一。在遗传因素或环境因素的作用下，血液中的游离脂肪酸水平升高，当超过脂肪组织的存储能力就会导致胰岛素抵抗的发生。研究显示，长期的高脂饮食将会导致胰岛β细胞发生功能异常，这是因为高脂饮食除了引发外周胰岛素抵抗还会使腹腔脂肪含量升高和胰岛素抑制脂肪分解能力降低，从而促使游离脂肪酸含量升高，继而抑制胰岛素受体及其底物IRS-l、1RS-2的酪氨酸位点磷酸化，抑制P13K的活性，导致胰岛素信号转导通路受阻形成胰岛素抵抗。2.炎性反应1)炎症与胰岛素抵抗T2DM是一种轻度非特异性炎性疾病。近年来的研究显示，炎症导致胰岛素抵抗的主要机制是炎性因子与胰岛素受体底物的信号转导出现交叉，一方面非特异性炎症产生的炎性因子对IRS/PI3K信号通路出现了阻碍作用，而另一方面炎性因子激活的一系列激酶会诱导IRS的丝、苏氨酸位点的磷酸化从而对正常的酪氨酸磷酸化产生阻碍，最终使得胰岛素信号转导能力下降诱发胰岛素抵抗[2-3]。在靶细胞中，胰岛素与其受体结合能激活受体，之后细胞内的信号转导通路产生一系列细胞内转导分子与酶促级联反应完成信号在胞内的逐级传递并放大，信号最后传至靶器官而产生一系列的生物学效应。信号传导通路主要有两条，一个是IRS-1-PI3K-PKB/AKT途径，另一个是丝裂原活化蛋白激酶(Shc/Raf/MAPK)途径。在第一条通路中，首先是在外源性胰岛素和/或葡萄糖刺激下发生胰岛素与其受体结合，从而激活了受体的内源性酪氨酸激酶。激活的酪氨酸激酶在实现自身的磷酸化的同时诱导了胰岛素受体底物IRS的酪氨酸位点磷酸化。活化的IRS迁移至细胞膜上，通过磷酸酪氨酸结合域(PTB)将磷酸酪氨酸锚定在IRS酪氨酸激酶上，酪氨酸磷酸化的IRS通过其SH2结构域招募到PI3K的调节亚单位P85。P85与磷酸肌醇的3磷酸分子结合，将磷脂酰肌醇一磷酸(PIP)转化为磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)及磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)，它们是胰岛素和其他生长因子的第二信使，是下游信号分子磷酸肌醇依赖的蛋白激酶-1(PDK1)和(或)蛋白激酶c(PKC)的某一亚型的锚定位点。PDK1可以激活蛋白激酶B(PKB，也称为Akt)和某一非典型PKC亚型。激活的PKB一边通过丝/苏氨酸磷酸化让糖原合成激酶-3(GSK3)失活，另一方面激活哺乳动物的雷帕霉素靶点(mTOR)蛋白激酶，从而诱导其下游70ku-S6激酶(p70S6K)磷酸化激活。mTOR蛋白激酶可作为“ATP感受器”，激活p70s6K而不需要通过Ca2+/cAMP，实现控制蛋白的合成、加强基因的转录、促使胰岛β细胞肥大及其他生物效应。PKB可以直接诱导某些转录因子丝/苏氨酸磷酸化促进细胞有丝分裂的发生[4-5]。在第二条通路中，Ras的激活可通过两条通路实现。1)活化的胰岛素受体激活IRS-2蛋白，而IRS-2蛋白可将信号传递给适配蛋白生长因子受体结合蛋白2(Grb2)，再与信号蛋白GDP/GTP交换因子(mSOS)相互作用进而能活化失活的Ras-GDP转变成的Ras-GT从而实现激活Ras。胰岛素受体直接作用使信号蛋白Shc的酪氨酸磷酸化，然后Shc与Grb2结合经mSOS途径激活Ras。激活的Ras-GTP招募Raf丝氨酸激酶，依次使MAPK激酶、MAPK磷酸化。激活的MAPK可激活其他蛋白激酶参与诱导基因转录、调控细胞凋亡等过程[6]。目前已证实IRS-1的丝氨酸残基可被多种炎症激酶磷酸化，如c-Jun氨基末端激酶(JNK)、IκB激酶β(IκKβ)和蛋白激酶C(PKC)-θ。放射免疫分析法显示丝氨酸307位点是JNK磷酸化IRS-1的主要位点，它的突变会使JNK诱导的IRS-1磷酸化和TNF对胰岛素引起的IRS-1酪氨酸磷酸化的抑制作用消失。JNK通过磷酸化IRS-1的丝氨酸307，减少了胰岛素受体底物酪氨酸磷酸化，抑制胰岛素信号的转导[7]。Hiorsumi等发现饮食型肥胖鼠和ob/ob鼠的肝脏、肌肉、脂肪组织中JNK活性显著升高。基因敲除(JNK1-/-)能够使饮食诱型肥胖鼠胰岛素抵抗现象减弱，缓解ob/ob鼠的肥胖本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种降低糖尿病受试者血糖的方法，包括给药受试者有效量的纤溶酶原。

【技术特征摘要】
2016.12.15 CN 20161116226951.一种降低糖尿病受试者血糖的方法，包括给药受试者有效量的纤溶酶原。2.权利要求1的方法，其中所述血糖选自如下的一项或多项：血清葡萄糖水平、血清果糖胺水平、血清糖化血红蛋白水平。3.权利要求2的方法，其中所述血糖为血清葡萄糖水平。4.权利要求1-3任一项的方法，其中所述糖尿病为T1DM或T2DM。5.一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：李季男，
申请(专利权)人：深圳瑞健生命科学研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44